Službena statistika SZO tvrdi da je najmanje 150 milijuna ljudi nositelji virusa hepatitisa C (HCV infekcija). Među njima, 300 tisuća ljudi umire svake godine zbog zatajenja jetre uzrokovanog virusnim opterećenjem. U Rusiji, statistika o broju zaraženih "pluta" zbog nedostatka pouzdanih podataka. Međutim, stručnjaci vjeruju da je epidemiologija u Ruskoj Federaciji oko 5-7 milijuna zaraženih, što odgovara 2,5% ukupnog stanovništva zemlje.
"Slobodno" liječenje u Ruskoj Federaciji
Danas je jedino liječenje hepatitisa C tijek interferona, moguće u kombinaciji s Ribavirinom, iako je klinički dokazano da njegova učinkovitost ne prelazi 40%. Osim toga, ne može se nazvati široko dostupnim, budući da je potreban tijek od 12 do 36 mjeseci, čija se cijena kreće od 0,5 do 1 milijun rubalja. U prosjeku, liječenje jednog pacijenta košta 840 tisuća rubalja.
U tom smislu, Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije provodi posebne programe tzv. Besplatnog liječenja. Od 2007. Do 2009 U različitim dijelovima zemlje financirani su pacijenti koji pate od kroničnog hepatitisa C. Međutim, u stvarnosti, zahvaljujući ogromnom popisu birokratskih procedura, samo 10% bolesnika u potrebi je dobilo besplatan tečaj. Od 2010. počeli su besplatno liječiti samo one koji su istovremeno zaraženi i HCV- i HIV-infekcijom. Dakle, većina građana Ruske Federacije u stvari, liječenje nije dostupno.
Može se reći da je u kolovozu 2016. pokrenut program podjele rizika, koji nadzire glavni hepatolog Ministarstva zdravlja, P.O. Bogomolov. Osobitost ovog programa je promijeniti paradigmu provedbe trgovačkih aktivnosti farmaceutskih tvrtki. Drugim riječima, lijekovi za bolesnike s hepatitisom C će se nabaviti putem odgođenog plaćanja. Štoviše, cjelokupni troškovi proizvodnje bit će plaćeni samo ako se nakon upotrebe lijekova pacijenti doista poboljšaju.
U tijeku su pregovori o sličnoj shemi suradnje s nekoliko farmaceutskih tvrtki. Štoviše, prema Bogomolov, ne samo domaće, ali i stranih proizvođača izrazio želju da sudjeluju u ovom projektu. Međutim, specifične marke još nisu imenovane, a još nije poznato s kojim birokratskim poteškoćama će se ljudi morati suočiti kako bi sudjelovali u ovom programu.
Novi lijekovi
Ne samo da visoka učestalost infekcije potiče znanstvenike na razvoj novih lijekova, već i na nisku učinkovitost, visoku cijenu i brojne nuspojave koje su karakteristične za klasičnu terapiju Interferonom i Ribavirinom. Glavni fokus istraživanja je razvoj lijekova koji izravno uništavaju virus i smanjuju njegovu replikaciju bez hepatotoksičnih nuspojava. Važnu ulogu igraju studije molekularne strukture virusa za izolaciju glavnih fragmenata DNA koji stimuliraju razvoj patološkog procesa.
Tijekom istraživanja razvijeni su inhibitori virusnih polimeraza i proteina, koji su pokazali prilično visoku učinkovitost. Međutim, većina liječnika vjeruje da ovi lijekovi nisu neovisni i da su učinkoviti samo u kombinaciji s interferonom. Međutim, neki napredni oblici lijekova omogućuju vam izmjenu antivirusne terapije, napuštajući hepatotoksične aktivne tvari.
Ako se naziv lijeka završava s "-previr", onda on spada u skupinu inhibitora virusne proteaze, ako "-buvir" - onda do inhibitora polimeraze, a ako "-asvir" - onda do NS5A inhibitora proteina. Eksperimentalni lijekovi, posebno mikro-RNA blokatori virusa (Miravirsen), uključeni su u zasebnu skupinu.
Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir
Prvi uspješni razvoj na području stvaranja učinkovitih lijekova za HCV infekciju bili su lijekovi Telaprevir (Inviso) i Boceprevir. Ovi lijekovi usmjereni djelovanja, koji pripadaju skupini inhibitora proteaze, razvijeni su 2011. godine. Tijekom tri godine provedena su klinička ispitivanja u Sjedinjenim Američkim Državama i Europi, čime je utvrđena njihova učinkovitost.
Do pojave Telaprevira i Boceprevira, 2004. godine razvijen je inhibitor proteaze BILN 206. Istraživanja su pokazala da je ova supstanca dva dana smanjila količinu virusa za 100-1000 puta. Međutim, lijek nije otišao u prodaju zbog visoke kardiotoksičnosti.
Sada se Telaprevir (tijekom 12 tjedana) i Boceprevir (tijekom 24 tjedna) propisuju u obliku zajedničkog trostupanjskog liječenja, koje bolesnici vrlo dobro podnose. Koncept trostupanjske terapije podrazumijeva istovremeni prijem telaprevira ili boceprevira, interferona i ribavirina. Od nuspojava je možda prisutan blagi svrbež kože i poremećaj poremećaja okusa. Primijećeno je da je učinkovitost ovih lijekova značajno povećana s 34% na 81% ako je pacijent prethodno uzimao Interferon i Ribavirin. No, dok je prosječna učinkovitost ovih lijekova samo 60%.
Utvrđeno je da Telaprevir pridonosi nakupljanju rezistentnih mutagenih oblika virusa u tijelu. Iako liječnici vjeruju da su već formirani tijekom patogeneze hepatitisa C. Broj mutagena je 0,2-2% svih virusnih stanica.
Zanimljiviji razvoj može se nazvati Narlaprevir - droga koju su stvorili ruski znanstvenici 2009. godine. Odmah nakon sinteze stabilnog molekularnog kompleksa, započela su opsežna klinička ispitivanja, a pouzdani rezultati dobiveni su 2016. godine. Pokazalo se da je nakon šestomjesečnog tečaja među pacijentima s 1. genotipom HCV infekcije, postojan trajni virološki odgovor zabilježen u 89% primarnih bolesnika i kod 70% onih koji su već primali terapiju interferonom. Ovi rezultati su od velike važnosti, budući da je liječenje režimom Interferon + Ribavirin pokazalo pozitivan trend kod 59% odnosno 24% bolesnika.
Razvoj Narlaprevira proveden je u suradnji s Teksaškim institutom za jetru, a ukupno 700 milijuna rubalja utrošeno je na ovaj projekt, od čega 120 milijuna iz proračunskih sredstava. Najavljeno je puštanje ovog lijeka na široko tržište, a proizvođač je obećao da će njegova cijena biti nekoliko puta niža od njenih inozemnih partnera. Postoje dokazi da se sada proizvodi u Yaroslavl postrojenju droga i prodaje se pod trgovačkim imenom Arlansa.
sofosbuvir
Drugi smjer među novim lijekovima je Sofosbuvir, analog nukleotida koji se prodaje pod trgovačkim imenom Sovaldi. To je uključeno u popis najvažnijih lijekova WHO-a, ali se njegov trošak može nazvati pretjeranim za običnu osobu. Trenutno se koristi nekoliko režima liječenja Sofosbuvirom:
Klinička ispitivanja su pokazala da uporaba Sofosbuvira može smanjiti trajanje terapije interferonom 2-4 puta i značajno smanjiti broj nuspojava.
Glavne proizvodne snage su lokalizirane u Indiji, a ovdje se proizvodi ispod desetak različitih komercijalnih imena. U isto vrijeme, u stvarnosti, sve se proizvode u dvije tvornice koje se nalaze u različitim gradovima, a nema temeljne razlike između obilježja proizvodnje. Tablete prve tvrtke ili tvornice (Hetero Laboratories Limited) imaju svijetlo žutu boju s natpisima "S14" i "H" na stranama. Tablete druge tvrtke (Natco Pharma Limited) izrađene su u smeđoj boji i imaju natpis "400". To je cijela razlika, a njihov sastav i načelo farmakološkog djelovanja je isto.
Ono što je najvažnije, svi prodani proizvodi Sofosbuvir su iste tablete proizvedene u Indiji. Distribuiraju se samo s različitim imenima i različitim cijenama, drugim riječima, to je marketinški tijek posrednika. Stoga nema smisla uzimati skuplji lijek, s obzirom da je već skup. Među generičkim lijekovima (visokokvalitetnim kolegama) možete obratiti pozornost na Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir, itd.
Sofosbuvir +...
Od 2013. do danas Sofosbuvir ostaje jedna od najvažnijih komponenti terapije bez interferona. Stoga se koristi kao glavna aktivna tvar u kombinaciji s drugim lijekovima. Kao rezultat sinteze nekoliko kemijskih komponenti nastali su pripravci sa sljedećim komercijalnim nazivima:
- Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - ovaj inhibitor polimeraze odobrio je FDA, odgovoran za praćenje i kvalitetu američkih lijekova, kao učinkovito sredstvo bez terapije interferonom za korekciju bolesnika s bilo kojim HCV genotipom. Osobe bez ciroze dobivaju tromjesečni tečaj, čija je učinkovitost 100% s 2., 4. i 6. genotipom, a također i 98% s ostalima. Bolesnicima s kompenziranom cirozom propisuje se tromjesečni tečaj čija je učinkovitost prema rezultatima kliničkih ispitivanja 83%. Ako ljudima dajete lijek 6 mjeseci, u 86% bolesnika dolazi do trajnog virološkog odgovora. Oni koji pate od dekompenziranog stadija ciroze pokazali su šestomjesečni tijek Epclusa zajedno s Ribavirinom, koji je omogućio liječenje 94% bolesnika. Međutim, treba napomenuti da je cijena droge u SAD-u 75.000 USD;
- Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) je treći lijek odobren od WHO-a za liječenje kroničnog hepatitisa C, ali je učinkovit samo s 1. genotipom. Kao rezultat kliničkih ispitivanja, pokazalo se da je učinkovitost Harvonija jednaka u monoterapiji i uz istovremenu primjenu s Ribavirinom. Trajan virološki učinak uočen je u 99% bolesnika s fibroznom degeneracijom jetre i 95% bolesnika s cirozom. Do 2015. godine, droga Sovaldi kupljena je u Gruziji za državni program liječenja, prema kojem 20 tisuća ljudi od 160 tisuća osoba koje pate od bolesti. U 2016. godini, Ministarstvo zdravstva Gruzije odlučilo je kupiti Harvoni, jer je takav tretman nešto jeftiniji i učinkovitiji. Generici Hepcinat LP i Twinvir imaju sličan učinak i učinak.
Sada je otvoreno pitanje korisnosti kupnje generičkih lijekova. Oni koji primaju skupe tretmane izvornim lijekovima u Njemačkoj, Izraelu ili Sjedinjenim Državama, tvrde da samo ona može pomoći. Ljudi sa skromnijom financijskom situacijom kažu da nema potrebe za preplatom, jer generički lijekovi također pomažu oporavak. Stoga se sporovi rješavaju samo financijski. Uostalom, ako tromjesečni tečaj Harvoni košta 50.000 dolara, tada će isti Twinvir koštati 2100 dolara.
Međutim, pri kupnji analoga vrlo je važno da ne naletite na varanje. Službena generička proizvodnja s licenciranom franšizom nalazi se samo u Indiji. Kvaliteta analoga proizvedenih u Kini ili Egiptu još je uvijek u nedoumici.
Nerazumno visoke cijene lijekova kao što su Harvoni, Telaprevir i drugi proizvođači objašnjavaju na ovaj način: "još je jeftinije i sigurnije od transplantacije". To jest, takav trošak je komercijalno izmišljen i nije povezan s tehnološkim poteškoćama u proizvodnji lijekova.
Sofosbuvir + Daklatasvir / Simeprevir
Osim kombiniranih lijekova, koji se sastoje od Sofosbuvira, pacijent može uzeti lijekove odvojeno, na primjer Sofosbuvir s Daclatasvir ili Simeprevir. Kombinacija Sofosbuvir + Ledipasvir se više ne smatra kombinacijom dva odvojena lijeka zbog oslobađanja Harvonija i generičkih lijekova.
Što se tiče Daclatasvira i Simeprevira, obojica su objavljena 2015. kao dodatak Sofosbuviru kako bi se povećala njegova učinkovitost. Međutim, prisutnost ovih komponenata samo je povećala trošak opće terapije za 66.000 dolara, i kao rezultat toga, iznosila je 170.000 dolara (u 2015. SAD). Prednost se daje jednoj ili drugoj vrsti terapije ovisno o povijesti bolesti i trenutnom stanju pacijenta. Sada liječnici nude takve tretmane:
VICTRELIS ® (Boseprevir)
Cijena: Približna cijena na početku 2013. je 4000 $ po paketu (mjesečna stopa).
sastojci:
aktivni sastojak: boceprivir;
1 kapsula sadrži 200 mg boceprevira;
mikrokristalinična celuloza, laktoza, preželatinizirani škrob, natrijeva kroskarmeloza, natrijev lauril sulfat, magnezijev stearat.
Kapsula: poklopac sadrži crveni željezni oksid (E 172), žuti željezni oksid (E 172), titanov dioksid, želatinozno kućište: sadrži žuti oksid (E 172), titanov dioksid, želatinu.
Oblik doziranja
Kapsule.
Farmakoterapijska skupina
Antivirusna sredstva za sustavnu uporabu. Inhibitori proteaze.
ATC šifra J05A E12.
Kliničke značajke.
Indikacije za uporabu
VICTRELIS ® (Boceprevir) je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom, u odraslih bolesnika (18 godina i starijih) s prvim genotipom virusa i kompenziranom bolešću jetre, uključujući cirozu jetre koja nije prethodno liječena ili one koji nisu reagirali su na prethodnu terapiju interferonom i ribavirinom. VICTRELIS® se ne smije koristiti kao monoterapija, već samo u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom.
• osjetljivost na aktivnu tvar ili na bilo koju pomoćnu tvar lijeka.
• Kombinirana primjena s lijekovima, čija procjena ovisi o CYP3A4 / 5 i visokoj koncentraciji u plazmi koja veže teške i / ili po život opasne pojave: midazolam i triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, inhibitori tirozin kinaze, simvastatin, lovastatin i derivati ergota.
Doziranje i primjena.
Liječenje s Viktrelisom treba provesti liječnik s iskustvom u liječenju hepatitisa C. t
VICTRELIS ® se koristi u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom. doza
VICTRELIS ® je 800 mg (četiri kapsule od 200 mg) tri puta dnevno (svakih 7–9 sati) uz obroke. Doziranje može biti različito za različite skupine pacijenata, na primjer, pacijenti s cirozom jetre.
Maksimalna doza je 2400 mg.
Uzimanje lijeka bez hrane može dovesti do smanjenja njegove učinkovitosti.
Shema upotrebe VICTRELIS-a® kao dio kombinirane terapije u bolesnika bez ciroze jetre koji prethodno nisu primali liječenje, djelomično reagirali ili imali recidiv tijekom prethodnog liječenja interferonom i ribavirinom.
• Pokretanje terapije peginterferonom alfa i ribavirinom tijekom 4 tjedna (1-4 tjedna liječenja).
• Dodavanje VICTRELIS® 800 mg (četiri kapsule 200 mg) tri puta dnevno (svakih 7-9 sati)
zajedno s peginterferonom alfa i ribavirinom nakon 4 tjedna liječenja. Na temelju pacijentovog odgovora na liječenje (nestanak HCV-RNA i 8., 12. i 24. tjedna liječenja), određuje se trajanje liječenja (vidi tablicu 1).
Tablica 1. Određivanje trajanja liječenja
Ako je bolesnikova razina HCV-RNA u 12. tjednu veća od ili jednaka 100 IU / ml ili je otkrivena u 24. tjednu, liječenje treba završiti.
Razina HCV-RNA u plazmi izmjerena je pomoću Roche COBAS ® TaqMan ® analizatora.
s donjom granicom kvantifikacije od 25 IU / ml.
Svi bolesnici s cirozom i bolesnici s nultim odgovorom
Preporučeno trajanje terapije je 48 tjedana: 4 tjedna terapije peginterferonom alfa i ribavirinom + 44 tjedna terapije peginterferonom alfa, ribavirinom i Victrelosom (vidjeti pravila za zaustavljanje terapije, tablica 1). Peginterferon alfa, ribavirin i Victreis terapija nakon prva 4 tjedna terapije peginterferonom alfa i ribavirinom trebali bi trajati najmanje 32 tjedna. Ako se rizik od nuspojava Victralisa povećava (češće - anemija) i ako bolesnik ne podnosi terapiju, potrebno je razmotriti mogućnost primanja samo peginterferona alfa i ribavirina tijekom posljednjih 12 tjedana liječenja. Ako pacijent propusti dozu i ostane manje od 2 sata do sljedeće doze, propuštenu dozu treba poništiti. Ako bolesnik propusti dozu i ostane više od 2 sata prije sljedeće doze, propuštenu dozu treba uzimati s obrocima, a uobičajeni režim treba ponovno uspostaviti.
Smanjenje doze Victralisa se ne preporučuje. Ako je bolesnik imao ozbiljne nuspojave povezane s peginterferonom alfa i / ili ribavirinom, doze tih lijekova treba smanjiti (vidjeti upute za medicinsku primjenu tih lijekova). Victralis se ne smije primjenjivati ako se peginterferon alfa i ribavirin ne uzimaju.
Posebne skupine pacijenata
Bolesnici s oštećenjem bubrega i / ili jetre bilo koje ozbiljnosti ne trebaju prilagodbu doze. Victrelos nije ispitivan u bolesnika s dekompenziranom cirozom.
Slika 1 Terapija u prethodno neliječenih odraslih bolesnika bez ciroze
Slika 2 Terapija u odraslih bolesnika kod kojih prethodna terapija nije bila učinkovita
Slika 3. Terapija, određena virološkim odgovorom, kod ne-odgovornih i svih bolesnika s cirozom
Najčešće nuspojave u kombiniranom liječenju Viktralisom i peginterferonom alfa i ribavirinom bile su slabost, anemija, mučnina, glavobolja. Najčešći uzrok smanjenja doze bila je anemija, koja je bila češća u bolesnika koji su uzimali Victralis u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom nego u onih koji su zasebno uzimali peginterferon alfa-2b i ribavirin. Nuspojave navedene u tablici 2 mogu se svrstati u sljedeće kategorije prema učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do ® za plodnost, što je obrnuto.
Studije o primjeni Victrelosa u trudnica nisu provedene, pa je lijek kontraindiciran tijekom trudnoće. Žene u reproduktivnoj dobi tijekom primjene lijeka moraju koristiti djelotvorna kontracepcijska sredstva.
Boceprevir se izlučuje u majčino mlijeko, stoga je nemoguće isključiti rizik učinka lijeka na novorođenčad i dojenčad. Zbog vjerojatnosti nuspojava kod dojenčadi, dojenje treba prekinuti prije liječenja.
Sigurnost i djelotvornost boceprevira u djece još nije utvrđena.
Značajke aplikacije
Terapija peginterferonom alfa i ribavirinom može uzrokovati anemiju tijekom 4. tjedna liječenja. Dodatak dvojne terapije Viktralisom povezan je s dodatnim smanjenjem koncentracije hemoglobina do 1 g / dl 8. tjedna. Dakle, prije početka liječenja, 4. i 8. tjedna iu budućnosti, potrebno je pažljivo pratiti krvnu analizu. Ako je koncentracija hemoglobina u serumu ispod 10 g / dl (ili 6,2 mmol / l), potrebno je prilagoditi anemiju.
Provjera smanjenja doze i / ili suspenzije primanja ribavirina navedena je u uputama za ribavirin.
Dodavanje lijeka Victreis također može dovesti do neutropenije, čija je jačina veća nego kod primjene peginterferona alfa-2b i ribavirina. Kod Victreisa je uočena veća učestalost po život opasnih infekcija nego u kontrolnoj skupini. Kontrolu broja neutrofila treba provesti na početku terapije i redovito u procesu terapije. Preporučuje se brza procjena i liječenje infekcije.
Broj trombocita prilikom uzimanja VICTRELIS®-a također se smanjivao u usporedbi s pacijentima koji su uzimali dvostruku dozu lijeka. Ostale promjene u laboratorijskim parametrima odnose se na povećanje triglicerida u krvi, mokraćne kiseline i ukupnog kolesterola u krvi.
Kombinirana primjena peginterferona alfa-2a u usporedbi s peginterferonom alfa-2b
Kombinacija Victralisa i peginterferona alfa-2a povezana je s većom učestalošću neutropenije i infekcija.
Lijekovi koji sadrže Drospirenon
Potreban je oprez u bolesnika koji uzimaju lijekove koji sadrže drospirenon, kao i kod pacijenata koji uzimaju diuretik koji štedi kalij, zbog pojave hiperkalemije. Da bi se to spriječilo, potrebno je razmotriti uporabu drugih kontracepcijskih sredstava.
Primjena na pacijente s nultim odgovorom
Na temelju podataka iz retrospektivne analize provedene na 4. tjednu u bolesnika koji su uzimali peginterferon alfa-2b i ribavirin, u usporedbi s početnim vrijednostima, bolesnici s nultim odgovorom mogu imati neke pozitivne reakcije kada se dodaju u terapiju VICTRELIS ®.
Monoterapija s inhibitorima HCV proteaze
Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja, uporaba Victreisa je nemoguća bez kombinirane terapije virusa hepatitisa C zbog velike vjerojatnosti povećanja rezistencije. Nije poznato kakav će učinak Victrelis tretman imati na aktivnost HCV proteaznih inhibitora uvedenih nakon toga, uključujući ponovljenu terapiju s Vikrelisom.
Koristi se za pacijente s HIV infekcijom
Sigurnost i djelotvornost Victralisa kao monoterapije i u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u liječenju kroničnog hepatitisa C genotipa 1 nije dokazana u bolesnika s HIV infekcijom i HCV. Klinička istraživanja su u tijeku.
Primjena kod bolesnika s virusnim hepatitisom B
Koristi se za bolesnike s transplantacijom organa.
Primjena kod pacijenata s virusnim hepatitisom C drugim genotipovima
Postoje dokazi o riziku produljenja QT intervala.
Primjena kod bolesnika s rijetkim nasljednim poremećajima
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima u obliku nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze, malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali koristiti ovaj lijek.
Stariji bolesnici
Broj pacijenata starijih od 65 godina koji su bili uključeni u kliničke studije VICTRELIS ® nije bio dovoljan za određivanje razlike u doziranju. Iskustvo pokazuje odsustvo klinički značajne razlike između odgovora starijih i mladih pacijenata.
Sposobnost utjecaja na brzinu reakcije pri upravljanju motornim transportom ili drugim mehanizmima
Određene reakcije pri uporabi Victelisa u kombinaciji s pegiliranim interferonom alfa i ribavirinom mogu utjecati na brzinu reakcije. Individualni odgovor na VICTRELIS ® u kombinaciji s pegiliranim interferonom alfa i ribavirinom može varirati. Bolesnike treba obavijestiti o slučajevima slabosti i vrtoglavice (vidi "Nuspojave"). Više informacija o pegiliranom interferonu alfa i ribavirinu potražite u odgovarajućim uputama.
Interakcija s drugim lijekovima i druge vrste interakcija
Victrelos je snažan inhibitor CYP3A4 / 5. Lijekovi koji su se izvorno metabolizirali pomoću CYP3A4 / 5 mogli bi imati veći učinak kada uzimaju VICTRELIS®, što može povećati ili produljiti terapijske učinke i nuspojave (vidi tablicu 3). Victralis ne inhibira niti inducira druge enzime CYP450. Lijek se djelomično metabolizira enzimom CYP3A4 / 5. Kombinirana uporaba lijeka VICTRELIS ® s lijekovima koji induciraju ili inhibiraju CYP3A4 / 5 može pojačati ili oslabiti učinak Victreisa.
Victelis u kombinaciji s pegiliranim interferonom alfa i ribavirinom kontraindiciran je kada se uzima zajedno s lijekovima čije čišćenje uglavnom ovisi o CYP3A4 / 5, a uz povišene koncentracije u plazmi koje vežu teška i / ili po život opasna stanja, to su: oralni midazolam amiodaron, astemizol, bepridil, pimozid, propafenon, kinidin i derivati ergota (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilmergonin).
Podaci za farmakokinetičke interakcije
Lijekovi za terapijske svrhe
Interakcija *
Preporuke za lokalni prijem
ketokonazol
(ketokonazol 400 mg 2 puta dnevno + Victreis 400 mg)
boceprevir AUC% 131%
boceprevir Cmaksimum 41%
boceprevir Cmin ne primjenjuje se
Kombinacija Victralisa i ketokonazola (ili drugih antifungalnih lijekova) propisuje se vrlo pažljivo.
Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze
tenofovir
(Tenofovir 300 mg jednom dnevno + 800 mg Victelisa 3 puta dnevno)
boceprevir AUC 8% **
boceprevir Cmaksimum 5%
boceprevir Cmin 8%
AUC Tenofovira 5%
tenofovir Cmaksimum 32%
Za Victralis i Tenofovir nije potrebno prilagoditi dozu.
Ne-nukleozidni inđibiori in transbridaze
Efavirents
(efavirenz 600 mg jednom + viclis 800 mg 3 puta dnevno)
boceprevir AUC 19% **
boceprevir Cmaksimum 8%
boceprevir Cmin % 44%
efavirenz AUC 20%
efavirenz Cmaksimum 11%
Koncentracija Victrelis-a u plazmi prije sljedeće doze smanjena je kada se uzimala s efavirenzom. Klinički ishod ovog pada nije izravno procijenjen.
ritonavir
(ritonavir 100 mg jednom + viclis 400 mg 3 puta dnevno)
boceprevir AUC 19%
boceprevir Cmaksimum 27%
boceprevir Cmin 4%
Nema podataka o primjeni ritonavira u kombinaciji s inhibitorima proteaze. Za Victralis i ritonavir nije potrebno prilagoditi dozu.
Drospirenon / etinil estradiol
(Drospirenon 3 mg jednom + etinil estradiol 0,02 mg jednom + Victreis 800 mg 3 puta dnevno)
AUC drospirenona% 99%
Drospirenon Cmaksimum 57%
AUC etinilestradiola ↓ 24%
(Drospirenon je inhibitor CYP3A4 / 5)
Bolesnici bi trebali biti oprezni s uvjetima koji mogu dovesti do hiperkalemije ili bolesnika koji uzimaju diuretike koji štede kalij. Treba uzeti u obzir uporabu drugih kontraceptiva.
Midazolam (oralni)
(4 mg jednom peroralno + vikrelis 800 mg 3 puta dnevno)
Midazolam AUC 430%
Midazolam Cmaksimum 177%
Kombinirana uporaba s Viktralis kontraindicirana
* Interakcija Victrelisa s drugim lijekovima (promjena u prosječnoj procjeni omjera Victreisa u kombinaciji s lijekovima koji se uzimaju istovremeno / Victreis zasebno): ↓ - smanjenje prosječne procjene omjera> 20%; ↑ - povećanje prosječne procjene omjera> 25%; nema učinka (↔) - smanjenje prosječne procjene omjera ≤ 20% ili povećanje prosječne procjene omjera ≤ 25%.
‡ U kohortnom studiju s kombiniranom terapijom, površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) je 200 mg i 400 mg.
Farmakološka svojstva
Victrelos je inhibitor NS3 proteaze virusa hepatitisa C (HCV). Kovalentno, ali se veže natrag na aktivnu serinsku (Ser139) NS3 proteazu koristeći funkcionalnu skupinu (alfa) -ketoamid, inhibirajući virusnu replikaciju u stanicama domaćinima inficiranim s HCV-om. inhibitori NS3 proteaze u HCV replikonskom sustavu. U 72-satnom testu stanične kulture, vrijednosti inhibicijske koncentracije IC50 i IC90 za boceprevir bile su približno 200 nM, odnosno 400 nM. Smanjenje količine replikona RNA je visoki prioritet u vremenu liječenja. Tretman sa IC90 tijekom 72 sata rezultirao je smanjenjem razine RNA replikona na 1 log. Nastavak liječenja 15. dana rezultirao je s 2 log smanjenja razine RNA replikona. Evaluacija raznih kombinacija boceprevira i interferona alfa-2b, koji daju 90% -tnu inhibiciju replikonske RNA, pokazala je dodatni učinak; pronađeni su dokazi o interakciji ili antagonizmu.
Otpornost na pobjedu određena je u biokemijskim i replikonskim uzorcima. Učinak Victrelisa smanjen je (2-10 puta) slijedećim glavnim rezistentnim aminokiselinskim mutantima povezanima s rezistencijom (RAV): V36M, T54A, R155K i V170A. Gubitak učinkovitosti (više od 50 puta) opažen je s aminokiselinskim mutantima koji su povezani s rezistencijom: A156T. Replikon koji nosi A156T mutant je manje održiv od replikona koji nose drugi RAV-ovi. Višestruko povećanje rezistencije na dvostruki RAV približno je jednako produktu pokazatelja rezistencije pojedinih RAV-ova Kombinirana analiza bolesnika koji nisu prethodno liječeni i bolesnika čije je prethodno liječenje pokazalo se neučinkovito, što je 4 tjedna primalo peginterferon alfa-2b i ribavirin, nakon čega su im dodatno davane Victralis 800 mg 3 puta dnevno u studijama faze III pokazalo je da je 15% pacijenata imalo RAV, koji nisu bili u početnoj liniji. Analiza uzoraka pokazala je da je 53% pacijenata koji su uzimali Viktralis koji nisu postigli trajni virološki odgovor imali RAV, koji nisu bili u osnovnoj liniji. Aminokiselinski nadomjesci V36M (61%), R155K (68%) u bolesnika zaraženih virusima genotipa 1a i T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) i V170A (32%) bili su najčešće otkriveni u tih bolesnika. u bolesnika zaraženih virusima genotipa 1b. U bolesnika koji su uzimali Victelis osjetljivost na interferon (određena smanjenjem ≥ 1-log10 virusnog opterećenja na 4. tjedan liječenja) bila je povezana s otkrivanjem manjeg broja RAV, a među tim bolesnicima RAV je imao 6%, a među pacijentima s smanjenjem virusnog opterećenja. 4. tjedna liječenja
Boseprevir je apsorbiran nakon primjene s prosječnim Tmax od 2 sata. AUC, Cmax i Cmin u stanju dinamičke ravnoteže nisu se potpuno povećali u odnosu na doze, a pojedinačne razine interakcije značajno su se preklapale na 800 mg i 1200 mg, pokazujući manju apsorpciju u višim dozama. Akumulacija je minimalna i farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon otprilike 1 dana uzimanja lijeka 3 puta na dan, a kod zdravih dobrovoljaca koji su primali boceprevir samo 800 mg 3 puta dnevno, učinak lijeka bio je obilježen sljedećim pokazateljima: AUC (t) 6147 ng-g / ml Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Rezultati farmakokinetičke studije bili su isti za zdrave dobrovoljce i pacijente inficirane s HCV.
Apsolutna bioraspoloživost Victreisa nije ispitana.
Victrilis treba koristiti s hranom. Uz ovaj unos od 800 mg 3 puta dnevno, hrana je poboljšala izloženost bocepreviru za 60% u usporedbi s postom. Bioraspoloživost boceprevira bila je slična bez obzira na vrstu hrane (na primjer, visoka ili niska razina masnoće), te je li lijek uziman 5 minuta prije obroka, tijekom obroka ili neposredno nakon obroka.
Boceprevir ima prosječni volumen raspodjele (Vd / F) od približno 772 litara kada dosegne ravnotežnu koncentraciju. Nakon uzimanja jedne doze lijeka, 800 mg vezanja za proteine plazme je približno 75%. Boseprevir uzima u obliku smjese od oko dva jednaka dijela dijastereomera, koji brzo koegzistiraju u krvnoj plazmi. Omjer dijastereomera je 2: 1, a dominantni diastereomeri su farmakološki aktivni, a drugi diastereomeri su neaktivni.
Ispitivanja in vitro pokazuju da se botsprevir primarno metabolizira s Alda-keto-reduktazom u metabolite s reduciranim ketonima koji nisu aktivni protiv virusa hepatitisa C. Nakon peroralne primjene 800 mg boceprevira obilježenog s 14C, najviše cirkulirajućih metabolita u krvi bilo je dijastereomerna smjesa metabolita sa reduciranim ketonima, čija je izloženost premašila izloženost bocepreviru za oko 4 puta.
Boseprevir se oslobađa iz plazme s prosječnim poluživotom (t½) od približno 3,4 sata. Prosječni ukupni klirens (CL / F) boceprevira iz tijela je oko 161 l / h. Nakon oralne primjene 800 mg 14C-označenog boceprevira, oko 79% doze izlučeno je izmetom i 9% urinom. Ovi podaci ukazuju da se boceprevir izlučuje prvenstveno kroz jetru.
Osnovna fizikalna i kemijska svojstva: bijeli ili gotovo bijeli prah u kapsulama veličine "0", koji se sastoji od žućkastog (bijelog) tijela s neprozirnom šifrom ID lijeka "314", nanesene crvenom bojom i žućkasto-smeđe kapice s logotipom nanosi se crvenom bojom.
Čuvati na temperaturi od 2 do 8 ° C izvan dohvata djece. Skladištenje je moguće na temperaturi ne višoj od 30 ° C, ali samo na 3 mjeseca.
336 kapsula (12 kapsula u blisteru, 7 blistera u unutarnjoj kutiji, 4 unutarnje kutije u vanjskoj kutiji br. 1).
Proizvođač "u rasutom stanju": Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur / Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur.
Sekundarno pakiranje, ispitivanje i izdavanje serije: Schering-Plough Labo NV, Belgija / Schering-Plough Labo NV, Belgija.
Alternativna ispitivanja: Merck Sharp & Dome B.V., Nizozemska / Merck Sharp Dohme BV, Nizozemska 70 Tuas West Drive, 638414 Singapur / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapore, Industrial Park 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgija.Industriepark 30, Heist-op- den-Berg, Antwerpen, B-2220, Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska.
Telaprevir (Telaprevir)
Sadržaj
Strukturna formula
Rusko ime
Naziv latinske supstance Telaprevir
Kemijsko ime
Bruto formula
Farmakološka skupina tvari Telaprevir
Nosološka klasifikacija (ICD-10)
CAS kod
Karakteristika tvari Telaprevir
NS3 / 4A inhibitor proteaze virusa hepatitisa C. Telaprevir je bijeli do gotovo bijeli prah, topivost u vodi je 0,0047 mg / ml. Molekulska masa 679,85.
farmakologija
Telaprevir je inhibitor serinske NS3 / 4A proteaze virusa hepatitisa C, koji je potreban za replikaciju virusa.
Aktivnost telaprevira protiv virusa hepatitisa C (HCV) (in vitro studije)
Kada se koristi biološka metoda procjene HCV replikona podtipa 1B IC vrijednosti50 u odnosu na divlji tip HCV bio je 0,354 μM, što je usporedivo s IC vrijednošću50 u odnosu na virus podtipa 1A, koji je iznosio 0,28 μm.
Varijante HCV-a povezane s odsutnošću virološkog odgovora na terapiju ili s pojavom relapsa identificirane su metodom procjene biološke replikone - mutageneze usmjerene na mjesto. Varijante V36A / M, T54A / S, R155K / T i A156S osigurale su manju rezistenciju na telaprevir in vitro (3-25-struko povećanje IC50 telaprevir), a varijante A156V / T i V36M + R155K povezane su s višom razinom otpornosti na telaprevir (> 25-struko povećanje IC50 telaprevir). Varijante replikona stvorene pomoću sekvenci izvedenih iz materijala pacijenta pokazale su slične rezultate.
In vitro, sposobnost repliciranja inačica otpornih na telaprorezistentnost bila je manja od sposobnosti repliciranja takvih varijanti pri analizi virusa divljeg tipa.
Poprečna otpornost (otpornost)
Varijante otporne na telaprevir analizirane su za unakrsnu rezistenciju na članove klase inhibitora proteaze u HCV replikonskom sustavu. Replikoni sa pojedinačnim supstitucijama na položaju 155 ili 156 i dvostruke varijante sa supstitucijama na ostacima 36 i 155 pokazali su unakrsnu rezistenciju na sve inhibitore proteaze sa širokim rasponom osjetljivosti korištenim u eksperimentu. Sve ispitivane inačice otporne na telaprevir ostale su potpuno osjetljive na interferon alfa, ribavirin i nukleozidne i nenukleozidne inhibitore HCV polimeraze u sustavu replikona. Ne postoje klinički podaci o ponovnom liječenju pacijenata koji su imali neučinkovito liječenje na temelju inhibitora HCV proteaze NS3 / 4A, kao što je telaprevir, a trenutno nema kliničkih podataka koji bi ukazivali na izvedivost ponovnog provođenja terapije telaprevirom.
EKG procjena. Učinak telaprevira u dozi od 750 i 1875 mg po QTc intervalu procijenjen je u sveobuhvatnom kliničkom ispitivanju QT intervala (dvostruko slijepa, dvostruko simulirana, randomizirana, placebo-i-kontrolirana (moksifloksacin 400 mg) četverostruko poprečno ispitivanje. U studiji s dokazanom sposobnošću otkrivanja malih učinaka, gornja granica jednostranog 95% CI za najveći placebo-korigirani QTc interval za korekciju primjenom Fridericia formule (QTcF) bila je ispod praga od 10 ms. Doza od 1875 mg dovoljna je za prikaz kliničkog scenarija s visokom izloženošću.
Farmakokinetika telaprevira ispitana je na zdravim odraslim dobrovoljcima i bolesnicima s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa C. Telaprevir je dan oralno tijekom obroka u dozi od 3 tablete. 375 mg (ukupno 1125 mg) dva puta dnevno tijekom 12 tjedana, u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom. Koncentracije telaprevira u krvi bile su više kada su uzimane istodobno s peginterferonom alfa i ribavirinom nego s telaprevirom. Koncentracije telaprevira bile su iste kao i kada su uzimane istodobno s peginterferonom alfa-2a i ribavirinom, a istovremeno uzimane s peginterferonom alfa-2b i ribavirinom.
Kada se proguta, telaprevir se najvjerojatnije apsorbira u tankom crijevu. Nema podataka o apsorpciji u debelom crijevu. Cmaksimum Telaprevir u plazmi se postiže za 4-5 sati, dok su in vitro studije o ljudskim Caco-2 stanicama pokazale da je telaprevir supstrat P-gp.
AUC 0-24 Telaprevir u stanju ravnoteže bio je isti, bez obzira na to je li dnevna doza od 2250 mg uzeta u tri (750 mg svakih 8 sati) ili dva (1250 mg 2 puta dnevno). Koncentracija telaprevira povećana je za 20% uz istodobni unos visokokalorične hrane bogate masnoćom (56 g masti, 928 kcal) u usporedbi s istovremenim unosom standardnih kalorija (21 g masti, 561 kcal).
Telaprevir treba uzimati uz obroke, jer kada se uzima telaprevir na prazan želudac, AUC se smanjuje za 73%, za 26% - uz uzimanje niskokalorične hrane s visokim sadržajem bjelančevina (9 g masti, 260 kcal) i 39% - uz uzimanje niskokalorične hrane s niskim udjelom masti (3, 6 g masti, 249 kcal) u usporedbi s istovremenim uzimanjem hrane normalne kalorije.
Telaprevir je 59-76% vezan za proteine plazme, uglavnom alfa1-kiselinski glikoprotein i albumin. Nakon gutanja prividni Vd je 252 litre s individualnom varijabilnošću od 72,2%.
Telaprevir se opsežno metabolizira u jetri hidrolizom, oksidacijom i redukcijom. Brojni metaboliti pronađeni su u izmetu, krvnoj plazmi i mokraći. Kod ponovnog uzimanja, glavni metaboliti telaprevira su R-dijastereomer telaprevira, koji je 30 puta manje aktivan u usporedbi s telaprevirom, pirazinskom kiselinom i neaktivnim metabolitom telaprevira, koji je reduciran alfa-ketoamidnom vezom.
In vitro studije koje su koristile rekombinantne izoforme humanog citokroma P450 (CYP) pokazale su da je izoenzim CYP3A4 glavni izoform CYP odgovoran za metabolizam posredovan telaprevirom CYP.
Ispitivanja in vitro s rekombinantnim aldoketoreduktazama pokazala su da su te i, možda, druge reduktaze također odgovorne za metabolizam telaprevira. Ostali proteolitički enzimi također sudjeluju u hidrolizi telaprevira. Ispitivanja rekombinantnim humanim CYP izoenzimskim sustavima pokazala su da je telaprevir inhibitor izoenzima CYP3A4. Nema dokaza o in vitro inhibiciji CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 izoenzima telaprevirom. In vitro nije detektirana indukcija CYP1A2, CYP2B6, CYP2C i CYP3A izoenzima. Međutim, na temelju rezultata kliničkih ispitivanja interakcija lijekova, indukcija metaboličkih enzima telaprevirom ne može se isključiti.
Ispitivanja in vitro pokazala su da telaprevir nije inhibitor UGT1A9 ili UGT2B7. In vitro studije rekombinantnog UGT1A3 pokazale su da telaprevir može inhibirati ovaj enzim. Klinički značaj ove pojave nije jasan istodobna primjena telaprevira s jednom dozom buprenorfina, djelomičnog supstrata UGT1A3 i zdravih odraslih dobrovoljaca nije dovela do povećanja sistemske izloženosti buprenorfinu. In vitro, nije detektirana inhibicija alkohol dehidrogenaze telaprevirom.
Transportni proteini. Prema in vitro studijama, telaprevir je inhibitor polipeptidnih nosača organskih aniona - OATP1 B 1 i OATP2 B 1.
Telaprevir nije uočio in vitro inhibiciju organskih nosača kationa (OCT) OCT2 ili organskih nosača aniona (OAT) OAT1.
Telaprevir je slab in vitro inhibitor MATE (višestruke i toksinske ekstruzije) obitelji proteina, MATE1 i MATE2K, koji su odgovorni za rezistenciju na više lijekova i eliminaciju toksina iz stanice, s IC50 28,3 i 32,5 μM. Klinički značaj ovog učinka trenutno nije poznat.
Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 750 mg 14 C-označenog telaprevira kod zdravih dobrovoljaca, 90% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u fecesu, mokraći i izdahnutom zraku tijekom 96 sati. Prosječna vrijednost primijenjene radioaktivne doze u izmetu je 82%, u izdisaju zrak - 9% i urin - 1%. Omjer nepromijenjenih 14 C-obilježenih telaprevira i VRT-127394 u radioaktivnosti u izmetu iznosi 31,8 odnosno 18,7%.
Nakon gutanja, prividni ukupni klirens iznosi 32,4 litre s individualnom varijabilnošću od 27,2%. Prosječno t1/2 nakon oralne primjene jednokratne doze od 750 mg telaprevir je 4–4,7 sati.
Koncentracija telaprevira se povećava više nego proporcionalno dozi nakon jedne oralne doze u rasponu od 375 do 1875 mg s obrocima, vjerojatno zbog zasićenja metaboličkih putova ili oslobađanja transportnih proteina.
Posebne skupine pacijenata
Djeca. Trenutno nema podataka o primjeni telaprevira u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Poremećaj funkcije bubrega. Farmakokinetika telaprevira proučavana je kod HCV-negativnih volontera s teškim oštećenjem funkcije bubrega (Cl kreatinin manje od 30 ml / min) nakon uzimanja jedne doze od 750 mg. Prosječno Cmaksimum a AUC telaprevir je bio viši za 10 odnosno 21%, u usporedbi s istim pokazateljima u zdravih dobrovoljaca.
Disfunkcija jetre. Telaprevir se uglavnom metabolizira u jetri. Css Telaprevir se smanjuje za 15% u bolesnika s blagom disfunkcijom jetre (razred A, 5-6 bodova na Child-Pugh skali) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.
Css Telaprevir se smanjuje za 46% u bolesnika s umjerenom funkcijom jetre umjerene jakosti (stupanj B, 7-9 bodova na Child-Pugh skali) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.
Paul. Nije potrebno prilagoditi dozu ovisno o spolu pacijenta.
Utrka. Podaci farmakokinetičke analize pokazali su da rasa ne utječe na koncentraciju telaprevira u krvi.
Stariji bolesnici. Trenutno nema dovoljno podataka o djelotvornosti i sigurnosti primjene telaprevira u bolesnika starijih od 65 godina.
Primjena u gerijatriji. Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih virusom hepatitisa C pokazala je da u ispitivanoj dobnoj skupini (19-70 godina, 35 bolesnika u dobi od 65 godina i više), dob nije imala klinički značajan učinak na izloženost telapreviru.
Uporaba tvari Telaprevir
Liječenje kroničnog hepatitisa C genotipa 1 u odraslih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre (uključujući cirozu jetre) u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom: prethodno nije liječeno antivirusnom terapijom protiv virusa hepatitisa C; prethodno liječenih interferonom alfa (normalnim ili peginterferonom) samim ili u kombinaciji s ribavirinom, uključujući t s prethodnom relapsom ili djelomičnim odgovorom na terapiju ili bez odgovora na terapiju.
Telaprevir se ne može koristiti kao monoterapija bilo samostalno s peginterferonom alfa ili samo s ribavirinom.
kontraindikacije
preosjetljivosti; Sigurnost i djelotvornost telaprevira u bolesnika mlađih od 18 godina i starijih od 65 godina još nije utvrđena, stoga se telaprevir ne smije koristiti u tim skupinama bolesnika dok se ne dobiju dodatni podaci; Telaprevir se ne smije uzimati istodobno s lijekovima čija klirensa ovisi o aktivnosti izoenzima CYP3A, a povećanje koncentracije u plazmi popraćeno je ozbiljnim i / ili životno ugrožavajućim fenomenima (tj. Uskim terapijskim indeksom); Telaprevir se ne smije uzimati istodobno s antiaritmicima IA, IC ili III klase, s izuzetkom lidokaina za intravenozno davanje; Telaprevir se ne smije uzimati istodobno s lijekovima koji aktiviraju izoenzim CYP3A to može biti popraćeno gubitkom efekta telaprevira.
Lijekovi koji se ne mogu istodobno koristiti s telaprevirom navedeni su u nastavku (vidi također "Interakcija").
Lijekovi koji se ne mogu koristiti istodobno s blokatorima telaprevira: a1-adrenoreceptori (alfuzosin); antiaritmici IA, IC i III klase (amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon, kinidin); antihistaminici (astemizol, terfenadin); antikonvulzivi (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); lijekovi protiv tuberkuloze (rifampicin); derivati ergot alkaloida (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin); agensi koji djeluju na gastrointestinalni motilitet (cisaprid); biljni lijekovi (Hypericum perforatum drugs), inhibitori HMG-forA-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin, atorvastatin); hipnotici (oralni midazolam, triazolam).
Ograničenja uporabe
Telaprevir treba koristiti s oprezom u sljedećim slučajevima.
1. Pri produženju QT intervala:
- kongenitalno produljenje QT intervala;
- stečeno produljenje QT intervala u povijesti;
- klinički značajna bradikardija (trajna brzina otkucaja srca manja od 50 otkucaja u minuti);
- zatajenje srca sa smanjenjem frakcije izbacivanja lijeve klijetke u povijesti;
- upotreba lijekova koji mogu produljiti QT interval, ali čiji je metabolizam malo ovisan o CYP3A4 izoenzimu (na primjer, metadonu).
2. U prisutnosti elektrolitskih poremećaja (hipokalemija, hipomagnezemija).
3. Kada se daju istovremeno s supstratima, polipeptidni nosači organskih aniona (na primjer, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid).
Koristiti tijekom trudnoće i dojenja
Telaprevir nema teratogeni učinak kod štakora i miševa i ne smatra se toksičnim za potomstvo tih vrsta.
Nije poznato je li telaprevir izložen ženskim mlijekom. Zbog mogućih štetnih učinaka telaprevira na dojenčad, dojenje treba prekinuti prije liječenja.
Kategorija djelovanja na fetus od strane FDA - B.
Kategorija djelovanja na fetus od strane FDA-X (u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom).
Nuspojave Telaprevira
Kada su uzimali telaprevir, sljedeće nuspojave su se javljale s učestalošću> 1%: anemija (≥5%), osip (≥5%), trombocitopenija, limfopenija, svrbež (≥5%), mučnina (≥5%), proljev (≥5%). ).
Podaci o sigurnosti primjene telaprevira, dobiveni iz kliničkih ispitivanja, sistematizirani su u odnosu na svaki organski sustav, ovisno o učestalosti pojavljivanja, koristeći sljedeću klasifikaciju: vrlo često (≥1 / 10); često (≥1 / 100, 1 - 56, 34%; umor - 56, 50%; svrbež - 47, 28%; mučnina - 39, 28%; anemija 1 - 36, 17%; dijareja - 26, 17%; povraćanje - 13, 8%, hemoroidi - 12,3%, anorektalna nelagodnost - 11,3%, perverzija okusa - 10,3%, analni svrab - 6,1%.
1 osip i anemija u skladu s pojmovima grupiranja po SSC (posebne kategorije pretraživanja).
Opis pojedinačnih nuspojava
Leukociti. Liječenje peginterferonom alfa povezano je sa smanjenjem prosječne vrijednosti ukupnog broja leukocita, apsolutnim brojem neutrofila i apsolutnim brojem limfocita. Veliki broj bolesnika koji su primali terapiju telaprevirom imao je smanjenje broja limfocita od 499 / mm3 ili manje (15 u usporedbi s 5%). Smanjenje ukupnog broja leukocita na 1499 mm3 ili manje bilo je usporedivo (8 naspram 5%). Učestalost smanjenja apsolutnog broja neutrofila na 749 / mm3 i manje u bolesnika koji su primali samo peginterferon alfa i ribavirin bila je 15, u usporedbi s 12% u bolesnika koji su primali kombinirano liječenje telaprevirom.
Trombociti. Liječenje peginterferonom alfa povezano je sa smanjenjem prosječnog broja trombocita. Veliki broj bolesnika s kombiniranim liječenjem telaprevirom pokazao je smanjenje broja trombocita svih stupnjeva: 47 u usporedbi s 36% koji su primali samo peginterferon alfa i ribavirin. U 3% bolesnika s kombiniranim liječenjem telaprevirom došlo je do smanjenja na 49999 / mm3 ili manje u usporedbi s 1% bolesnika koji su primali samo peginterferon alfa i ribavirin.
Bilirubin. U 41% bolesnika koji su primali telaprevir, u usporedbi s 28% bolesnika koji su koristili samo peginterferon alfa i ribavirin, došlo je do povećanja razine bilirubina svih stupnjeva; kod 4 i 2% bolesnika, razina je premašila VGN za 2,6 puta. Razina bilirubina povećala se najoštrije tijekom prvih 1-2 tjedna uzimanja telaprevira, zatim se stabilizirala i vratila na početnu vrijednost između 12 i 16 tjedana.
Mokraćna kiselina. Tijekom čitavog razdoblja kombiniranog liječenja telaprevirom, 73% bolesnika imalo je povišene razine mokraćne kiseline, u usporedbi s 29% bolesnika koji su primali samo peginterferon alfa i ribavirin. Promjene u razinama mokraćne kiseline veće ili jednake 12,1 mg / dL od početne vrijednosti bile su češće među bolesnicima liječenim telaprevirom (7%), u usporedbi s pacijentima koji su primali samo peginterferon alfa i ribavirin (1%). Manje od 1% bolesnika imalo je klinički značajan giht / artritis; niti jedan od slučajeva nije bio ozbiljan i nije doveo do prekida liječenja.
Dodatni podaci iz kliničkih ispitivanja
Prilikom analize dodatnog ispitivanja (Trial C211), profil sigurnosti kombinirane terapije telaprevirom u dozi od 1125 mg dva puta dnevno bio je sličan profilu sigurnosti bolesnika koji su primali kombinirani tretman telaprevirom u dozi od 750 mg svakih 8 sati.
interakcija
Telaprevir se uglavnom metabolizira u jetri izoenzimom CYP3A i također je supstrat P-gp. Svi lijekovi koji se metaboliziraju ovim izoenzimom i / ili P-gp ili utječu na njegovu aktivnost mogu promijeniti farmakokinetiku telaprevira.
Istovremena primjena telaprevira i lijekova koji su inhibitori izoenzima CYP3A i / ili P-gp, može dovesti do povećanja koncentracije telaprevira u krvnoj plazmi. Uzimanje telaprevira može povećati sistemske učinke lijekova koji se metaboliziraju izoenzimom CYP3A i / ili P-gp, što može povećati ili produljiti njihov terapeutski učinak i neželjene reakcije na lijekove. Prema in vitro studijama, telaprevir nije supstrat polipeptidnih nosača organskih aniona - OATP1 B1 i OATP2 B1, ali je njihov inhibitor. Stoga je potreban oprez pri istodobnoj primjeni telaprevira i supstrata polipeptidnih nosača organskih aniona (na primjer fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina i repaglinida).
In vitro studije indukcije in situ pokazale su da telaprevir nije induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C i CYP3A izoenzima. Međutim, na temelju rezultata kliničkih ispitivanja interakcija lijekova, indukcija metaboličkih enzima telaprevirom ne može se isključiti.
Lijekovi koji su kontraindicirani istovremeno s telaprevirom
Supstrati izoenzima CYP3A s uskim terapijskim rasponom. Telaprevir se ne može koristiti istodobno s lijekovima koji su supstrati CYP3A izoenzima i imaju uski terapeutski raspon. To može dovesti do povećanja koncentracije tih lijekova u krvnoj plazmi i pojave ozbiljnih i / ili po život opasnih nuspojava, uključujući srčane aritmije (amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin), spazam perifernih žila ili ishemija (ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonin), miopatije, rabdomioliza (jod, irgonamin, ergonovine) djelovanje ili depresija disanja (oralni midazolam, triazolam), pad krvnog tlaka i srčane aritmije (alfuzosin i sildenafil, koji se koriste za liječenje plućne hipertenzije). Telaprevir se ne može koristiti istodobno s bilo kojim lijekom iz klasa IA, IC ili antiaritmičkih lijekova klase III, s izuzetkom lidokaina za intravensku primjenu.
Rifampicin. Rifampicin smanjuje AUC plazme telaprevira za oko 92%. Stoga se telaprevir ne može koristiti istodobno s rifampicinom.
Lijekovi na bazi Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Prihvaćanje biljnih pripravaka na bazi Hypericum perforiranih istodobno s telaprevirom može smanjiti koncentraciju tih lijekova u krvnoj plazmi. Stoga se biljni lijekovi na bazi Hypericum perforatum ne mogu istodobno koristiti s telaprevirom.
Karbamazepin, fenitoin i fenobarbital. Istovremena primjena telaprevira i induktora jetrenih enzima može dovesti do smanjenja izloženosti telapreviru i mogućeg smanjenja učinkovitosti. Potencijalni induktori CYP3A izoenzima, kao što su karbamazepin, fenitoin i fenobarbital, kontraindicirani su.
Induktori izoenzima CYP3A slabog i srednjeg djelovanja. Istodobnu primjenu trostruke terapije i induktora slabog i srednjeg CYP3A izoenzima treba izbjegavati, osobito u bolesnika koji nisu prethodno imali odgovor na terapiju (djelomičan ili potpuni nedostatak odgovora na terapiju peginterferonom alfa i ribavirin), osim u slučajevima kada preporuke za doziranje.
Preporuke za doziranje lijekova koji pokazuju interakciju lijeka s telaprevirom
U nastavku su navedene preporuke za doziranje lijekova koji pokazuju interakciju lijeka s telaprevirom. Ove preporuke se temelje na studijama interakcija lijekova (označene sa *) ili na predviđanju interakcije, uzimajući u obzir očekivani stupanj interakcije i mogućnost ozbiljnih štetnih događaja ili gubitak učinkovitosti. Smjer promjene (povećanje, smanjenje, bez promjene) svakog farmakokinetičkog pokazatelja odgovara vrijednosti geometrijskog prosječnog farmakokinetičkog pokazatelja, koji je veći, manji ili u rasponu od 80-125% početnog pokazatelja s CI od 90%.
Većina studija interakcija lijekova provedena je tijekom uzimanja telaprevira u 2 tabl. 375 mg svakih 8 sati, uzimajući u obzir činjenicu da je u ravnotežnom stanju AUC 0-24 bilo je isto, bez obzira na to je li dnevna doza od 2250 mg uzeta u tri (750 mg svakih 8 sati) ili dva (1125 mg 2 puta dnevno), interakcija lijeka telaprevira s drugim lijekovima ne bi trebala ovisiti o režimu doziranja.
Daje se skupina popratnih lijekova / ime Dalekog istoka, učinak na izloženost, klinički komentari.
Alfentanil, fentanil (uključujući produžene transdermalne ili transmukozne pripravke fentanila). Povećanje koncentracije alfentanila, povećanje koncentracije fentanila. Istovremeno uzimanje telaprevira s Alfentanilom ili fentanilom, preporučuje se pažljivo praćenje nuspojava i kliničkog stanja bolesnika (uključujući moguću pojavu respiratorne insuficijencije).
Lidokain (sistemski). Povećana koncentracija lidokaina (inhibicija izoenzima CYP3A). Potrebno je biti oprezan i pratiti bolesnikovo stanje uz uvođenje lidokaina.
Digoksin *. Povećana izloženost digoksinu - AUC - 1,85 (1,7-2), S.maksimum - 1,5 (1,36-1,65) (učinak na transport P-gp u crijevu). Istovremeno se povećava koncentracija digoksina u telapreviru. Potrebno je propisati najmanju dozu digoksina. Potrebno je pratiti koncentraciju digoksina u serumu i dozirati digoksin kako bi se postigao željeni klinički učinak.
Klaritromicin, eritromicin, telitromicin, troleandomicin. Povećana koncentracija telaprevira; povećanje koncentracije antibiotika (inhibicija izoenzima CYP3A). Koncentracije telaprevira i antibiotika mogu se povećati istodobnom primjenom. Potrebno je paziti na praćenje stanja bolesnika tijekom propisivanja telaprevira i antibiotika. Postoje slučajevi povećanja QT intervala tijekom uzimanja klaritromicina i eritromicina. Također su opisani slučajevi ventrikularne tahikardije tipa "piruete", uz uzimanje klaritromicina i eritromicina. Opisani su slučajevi produljenja QT intervala s istovremenom primjenom telaprevira s telitromicinom.
Varfarin. Povećanje ili smanjenje koncentracije varfarina (modulacija metaboličkih enzima). Dok uzimate telaprevir i varfarin, koncentracija varfarina može varirati. U isto vrijeme uzimanje tih lijekova preporučuje se za praćenje INR.
Dabigatran. Povećanje koncentracije dabigatrana; Koncentracija telaprevira je nepromijenjena (učinci na transport P-gp u crijevu). Istodobni prijem telaprevira i dabigatrana treba propisati s oprezom. U isto vrijeme potrebno je pratiti kliničko stanje pacijenta.
Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin. Smanjena koncentracija telaprevira; povećana koncentracija karbamazepina; smanjenje ili povećanje koncentracije fenitoina; smanjenje ili povećanje koncentracije fenobarbitala (indukcija izoenzima CYP3A antikonvulzivnim lijekovima i inhibicija izoenzima CYP3A telaprevirom). Uz istovremenu primjenu antikonvulziva i telaprevira, koncentracije antikonvulziva mogu se promijeniti, a koncentracija telaprevira može se smanjiti. Istovremeni unos telaprevira i antikonvulzivnih lijekova je kontraindiciran, budući da istovremeni unos ovih lijekova može smanjiti terapijski učinak telaprevira.
Escitalopram *, trazodon. Koncentracija telaprevira je nepromijenjena; smanjenje izloženosti escitalopramu - AUC - 0,65 (0,6–0,7), Smaksimum - 0,7 (0,65-0,76), S.min - 0,58 (0,52–0,64) (mehanizam interakcije je nepoznat); povećanje koncentracije trazodona (mehanizam interakcije nepoznat). Koncentracija escitaloprama, dok se uzima s telaprevirom, smanjuje se. SSRI, posebno escitalopram, imaju širok terapeutski raspon, dok im uzimanje telaprevira može zahtijevati prilagodbu doze. Uzimanje trazodona uz telaprevir može povećati koncentraciju trazodona u plazmi, što može dovesti do neželjenih učinaka kao što su mučnina, vrtoglavica, pad krvnog tlaka i nesvjestica. Istodobni prijem trazodona i telaprevira treba propisati s oprezom, te treba razmotriti mogućnost smanjenja doze trazodona.
Ketokonazol *, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol. Povećanje izloženosti ketokonazolu (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93–2,61), Smaksimum 1,75 (1,51-2,03); povećanje izloženosti ketokonazolu (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35-1,58), S.maksimum 1,23 (1,14-1,33); povećanje izloženosti telapreviru (kada se uzima s ketokonazolom 400 mg) - AUC - 1,62 (1,45-1,81), Cmaksimum 1,24 (1,1-1,41); povećana koncentracija itrakonazola; povećana koncentracija posakonazola; povećanje ili smanjenje koncentracije vorikonazola (inhibicija CYP3A4 izoenzima). Uz istovremenu primjenu ketokonazola povećava se koncentracija telaprevira u krvnoj plazmi. Sistemska primjena itrakonazola ili posakonazola s telaprevirom može povećati koncentraciju potonjeg u krvnoj plazmi. Telaprevir može povećati koncentraciju itrakonazola, ketokonazola ili posakonazola u krvnoj plazmi. Ako je potrebno, ne preporučuje se zajednička uporaba za propisivanje visokih doza (> 200 mg) itrakonazola ili ketokonazola. Opisani su slučajevi produljenja QT intervala i pojave ventrikularne tahikardije tipa "piruete" dok su ga uzimali s vorikonazolom i posakonazolom. Također su opisani slučajevi produljenja QT intervala dok su ga uzimali s ketokonazolom. Zbog činjenice da je veliki broj enzima uključen u metabolizam vorikonazola, njegova je interakcija s telaprevirom teško predvidljiva. Vorikonazol se ne smije propisivati bolesnicima koji primaju telaprevir. Prijem vorikonazola je opravdan samo ako koristi od njegovog prihvaćanja nadmašuju mogući rizik.
Domperidon. Povećana koncentracija domperidona (inhibicija izoenzima CYP3A). Koncentracija Domperidona može se povećati tijekom uzimanja telaprevira. Nemojte uzimati domperidon istovremeno s telaprevirom.
Kolhicin. Povećana koncentracija kolhicina (inhibicija CYP3A izoenzima). Kolhicin se ne smije davati istovremeno s telaprevirom u bolesnika s otkazivanjem jetre i bubrega to može dovesti do povećanja toksičnosti kolhicina. Bolesnicima s normalnom funkcijom jetre i bubrega preporučuje se da privremeno prestanu uzimati kolhicin ili kratak tijek kolhicina uz smanjenje njegove doze.
Rifabutin. Smanjena koncentracija telaprevira; povećanje koncentracije rifabutina (indukcija CYP3A izoenzima pomoću rifabutina, inhibicija CYP3A izoenzima telaprevirom). U isto vrijeme uzimanje telaprevira i rifabutina može smanjiti koncentraciju prvog, a drugo - povećanje. Zbog nižih koncentracija, telaprevir može biti manje učinkovit. Ne preporučuje se istovremeni prijem telaprevira i rifabutina.
Rifampicin. Smanjenje izloženosti telapreviru - AUC - 0,08 (0,07–0,11), Smaksimum 0,14 (0,11–0,18); povećanje koncentracije rifampicina (indukcija CYP3A izoenzima pomoću rifabutina, inhibicija izoenzima CYP3A telaprevirom). Istovremena primjena telaprevira i rifampicina kontraindicirana je.
Kvetiapin. Povećana koncentracija kvetiapina. Istovremena primjena kvetiapina i telaprevira može povećati sistemske učinke kvetiapina. Doza kvetiapina treba značajno smanjiti kada se koristi zajedno s telaprevirom.
Alprazolam *, parenteralni midazolam *, oralni midazolam *, oralni triazolam. Povećanje izloženosti alprazolamu - AUC - 1,35 (1,23-1,49), Cmaksimum - 0,97 (0,92-1,03); povećanje izloženosti midazolamu (w / w injekcija) AUC - 3,4 (3.04–3.79), S.maksimum - 1,02 (0,8-1,31); povećanje izloženosti midazolamu (oralna primjena) AUC - 8,96 (7,75 - 10,35), Cmaksimum 2,86 (2,52-3,25); povećanje koncentracije triazolama (inhibicija izoenzima CYP3A4). Uz istovremenu primjenu alprazolama i telaprevira, sustavni učinak alprazolama povećava se za 35%. Potrebno je pratiti kliničko stanje pacijenta. S kombiniranom primjenom parenteralnog midazolama i telaprevira, sustavni učinak midazolama povećava se 3,4 puta. Ovi lijekovi se mogu koristiti zajedno samo u uvjetima u kojima je osigurana kontrola kliničkog stanja pacijenta i potrebnog liječenja u slučaju respiratorne depresije i / ili produljenog sedativnog djelovanja. Trebate razmotriti smanjenje doze midazolama, osobito ako se koristi više puta. Istovremeni unos peroralnog midazolama i triazolama s telaprevirom kontraindiciran je.
Zolpidem (ne-benzodiazepinski sedativ) *. Smanjenje izloženosti zolpidemu - AUC - 0,53 (0,45–0,64), S.maksimum - 0,58 (0,52–0,66) (mehanizam interakcije je nepoznat). Kada se koristi zajedno s telaprevirom, sustavna izloženost zolpidemu smanjuje se za 47%. Preporučuje se praćenje kliničkog stanja pacijenta i titriranje doze zolpidema kako bi se postigao željeni klinički učinak.
Amlodipin *, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil. Povećana izloženost amlodipinu - AUC - 2,79 (2,58-3,01), Cmaksimum - 1.27 (1.21-1.33) (inhibicija izoenzima CYP3A); povećana koncentracija BPC (inhibicija CYP3A izoenzima i / ili učinak na transport P-gp u crijevu). Kada se istodobno uzima s telaprevirom, sustavna izloženost amlodipinu povećava se 2,8 puta. Potreban je oprez i razmotriti mogućnost smanjenja doze amlodipina. Preporučuje se praćenje kliničkog stanja pacijenta. Kada se istodobno koristi s telaprevirom, koncentracija drugih BPC-a može se povećati. Mora se paziti. Preporučuje se praćenje kliničkog stanja pacijenta.
Sistemski - deksametazon; inhalacija / intranazalno - flutikazon, budezonid. Smanjena koncentracija telaprevira (indukcija izoenzima CYP3A); povećanje koncentracije flutikazona i budezonida (inhibicija CYP3A izoenzima). Sistemski deksametazon aktivira CYP3A izoenzim i može smanjiti telaprevir plazmatske plazme. To može dovesti do gubitka terapijskog učinka telaprevira. Ova kombinacija treba uzimati s oprezom ili razmotriti mogućnost uzimanja alternativnih lijekova. Uz istovremeni unos flutikazona ili budesonida s telaprevirom moguće je povećanje razine flutikazona i budezonida u krvi, što dovodi do značajnog smanjenja koncentracije kortizola u serumu. Ne preporučuje se primanje flutikazona ili budezonida zajedno s telaprevirom. Prijem flutikazona ili budezonida istodobno s telaprevirom opravdan je samo ako su prednosti uzimanja tih lijekova veće od mogućeg rizika.
Blokatori endotelinskih receptora
Bosentan. Povećane koncentracije bosentana; smanjenje koncentracije telaprevira (indukcija CYP3A izoenzima bosentanom, inhibicija CYP3A izoenzima telaprevirom). Kada se uzima istodobno s telaprevirom, koncentracija bosentana može se povećati. Mora se paziti. Preporučuje se praćenje kliničkog stanja pacijenta.
Liječenje HIV-a: inhibitori HIV proteaze
Atazanavir / Ritonavir *. Smanjenje izloženosti telapreviru - AUC - 0,8 (0,76–0,85), Smaksimum - 0,79 (0,74 - 0,84), S.min 0,85 (0,75-0,98); povećanje izloženosti atazanaviru - AUC - 1,17 (0,97–1,43), Cmaksimum 0.85 (0.73–0.98), S.min - 1,85 (1,4-2,44) (inhibicija izoenzima CYP3A telaprevirom). U studiji interakcija lijekova kod zdravih dobrovoljaca uzimanje telaprevira i atazanavira / ritonavira bilo je popraćeno smanjenjem sistemskog učinka telaprevira u stanju ravnoteže za 20% i povećanjem sistemskog učinka atazanavira u ravnotežnom stanju za 17%. Preporučuje se kliničko i laboratorijsko praćenje koncentracije bilirubina.
Darunavir / Ritonavir *. Smanjenje izloženosti telapreviru - AUC - 0.65 (0.61–0.69), S.maksimum - 0,64 (0,61-0,67), S.min - 0,68 (0,63-0,74); smanjenje izloženosti darunaviru - AUC - 0,6 (0,57-0,63), Smaksimum - 0,6 (0,56 - 0,64), S.min - 0,58 (0,52–0,63) (mehanizam interakcije je nepoznat). U studiji interakcija lijekova kod zdravih dobrovoljaca uzimanje telaprevira uz darunavir / ritonavir popraćeno je smanjenjem sistemskog učinka telaprevira u stanju ravnoteže za 35% i smanjenjem sistemskog učinka darunavira u stanju ravnoteže za 40%. Istodobna primjena darunavira / ritonavira i telaprevira nije preporučljiva (vidi "Mjere opreza").
Fosamprenavir / ritonavir *. Smanjenje izloženosti telapreviru - AUC - 0,68 (0,63-0,72), Smaksimum - 0,67 (0,63-0,71), S.min - 0,7 (0,64-0,77); Smanjenje izloženosti amprenaviru - AUC - 0,53 (0,49–0,58), S.maksimum - 0,65 (0,59-0,7), S.min - 0,44 (0,4–0,5) (mehanizam interakcije je nepoznat). U studiji interakcija lijekova kod zdravih dobrovoljaca, uzimanje telaprevira s fosamprenavir / ritonavirom bilo je popraćeno 32% smanjenjem sistemske izloženosti telapreviru u stanju ravnoteže i 47% smanjenju sistemske izloženosti fosamprenaviru u stanju ravnoteže. Ne preporučuje se uzimanje fosamprenavir / ritonavir i telaprevir u isto vrijeme (vidi “Mjere opreza”).
Lopinavir / ritonavir *. Smanjenje izloženosti telapreviru - AUC - 0,46 (0,41–0,52), Smaksimum 0,47 (0,41–0,52), S.min 0,48 (0,4-0,56); izloženost lopinaviru - nepromijenjena - AUC - 1,06 (0,96-1,17), S.maksimum 0,96 (0,87-1,05), Cmin - 1.14 (0.96–1.36) (mehanizam interakcije je nepoznat). U studiji interakcija lijekova kod zdravih dobrovoljaca uzimanje telaprevira i lopinavira / ritonavira bilo je popraćeno 54% smanjenjem sistemske izloženosti telapreviru u stanju ravnoteže, a sistemski učinak lopinavira u stanju ravnoteže nije se promijenio. Ne preporučuje se istovremena primjena lopinavir / ritonavir i telaprevir (vidi "Mjere opreza").
Liječenje HIV-a: inhibitori reverzne transkriptaze
Efavirenz *. Smanjenje izloženosti telapreviru (1125 mg svakih 8 sati) - AUC - 0,82 (0,73–0,92), Cmaksimum 0.86 (0.76–0.97), S.min 0,75 (0,66-0,86); smanjenje izloženosti efavirenzu (+ telaprevir 1125 mg svakih 8 sati) - AUC - 0.82 (0.74–0.9), Cmaksimum - 0,76 (0,68-0,85), S.min - 0,9 (0,81-1,01) (indukcija izoenzima CYP3A efavirenzom). U studiji interakcija lijekova kod zdravih dobrovoljaca uzimanje telaprevira (1125 mg svakih 8 sati) istovremeno s efavirenzom bilo je popraćeno smanjenjem sistemske izloženosti efavirenzu u ravnotežnom stanju za 18%, a sustavna izloženost telapreviru u stanju ravnoteže smanjena je za 18% u usporedbi s uzimanjem telaprevira na 750 mg svakih 8 sati
Etravirine. Smanjenje izloženosti telapreviru (750 mg svakih 8 sati) - AUC - 0,84 (0,71–0,98), Cmaksimum 0,9 (0,79-1,02), Cmin 0,75 (0,61-0,92); izloženost etravirinu (+ telaprevir 750 mg svakih 8 sati) - bez promjene - AUC - 0,94 (0,85–1,04), Cmaksimum 0.93 (0.84-1.03), Cmin - 0,97 (0,86-1,1). U studijama interakcija lijekova u zdravih dobrovoljaca pokazano je da Css Telaprevir u plazmi je smanjen za 16%, što se ne smatra klinički značajnim. Nije detektiran klinički značajan učinak ove interakcije lijeka na koncentraciju etravirina u plazmi. Nije potrebno prilagoditi dozu dok uzimate etravirin i telaprevir.
Rilpivirine. Smanjenje izloženosti telapreviru (750 mg svakih 8 sati) - AUC - 0,95 (0,76–1,18), Cmaksimum 0,97 (0,79-1,21), Cmin 0,89 (0,67-1,18); povećanje izloženosti rilpivirinu (+ telaprevir 750 mg svakih 8 sati) - AUC - 1,78 (1,44–2,2),maksimum 1.49 (1.2-1.84), S.min 1,93 (1,55-2,41). U studiji interakcija lijekova kod zdravih dobrovoljaca dok su uzimali telaprevir i rilpivirin Css telaprevir smanjen za 5%, Css Rilpivirin se u plazmi povećao za 1,78 puta. Te se razlike ne smatraju klinički značajnima. Nije potrebno prilagoditi dozu dok uzimate rilpivirin i telaprevir.
Tenofovir disoproksil fumarat. Izloženost telapreviru - bez promjene - AUC-1 (0.94–1.07), S.maksimum - 1.01 (0.96–1.05), S.min 1,03 (0,93-1,14); povećanje izloženosti tenofovir disoproksil fumaratu - AUC - 1,3 (1,22–1,39), Cmaksimum 1,3 (1,16–1,45), S.min - 1,41 (1,29–1,54) (učinak na transport P-gp u crijevu). U studiji interakcija lijekova kod zdravih dobrovoljaca uzimanje telaprevira i tenofovir disoproksil fumarata popraćeno je povećanjem sistemske izloženosti tenofovir disoproksil fumaratu za oko 30%. Preporučuje se pažljivo pratiti kliničko stanje i laboratorijske parametre pacijenta.
Abacavir, zidovudin. Interakcija nije ispitana. Učinak telaprevira na UDP-GT ne može se procijeniti. Telaprevir može utjecati na koncentraciju abakavira i zidovudina u krvi.
Integrase Molecular Chain Transfer Inhibitor
Raltegravira. Izlaganje telapreviru - bez promjene - AUC - 1,07 (1-1,15), Smaksimum 1.07 (0.98–1.16), S.min 1,14 (1,04-1,26); povećanje izloženosti raltegraviru - AUC - 1,31 (1,03-1,67), S.maksimum 1.26 (0.97–1.62), Cmin 1.78 (1.26-2.53). Prilagodba doze nije potrebna tijekom uzimanja raltegravira i telaprevira.
Inhibitori HMG-CoA reduktaze
Atorvastatin *. Povećana izloženost atorvastatinu - AUC - 7,88 (6,82 - 9,07), Cmaksimum 10,3 (8,74–12,85) (inhibicija izoenzima CYP3A4). Kada se istovremeno uzima s telaprevirom, sustavni učinak atorvastatina povećava se 8 puta. Istovremena primjena atorvastatina i telaprevira kontraindicirana je.
Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin. Povećana izloženost statinima. Istodobna primjena preporuča se s oprezom. Kada se uzima istovremeno, potrebno je pratiti kliničko stanje pacijenta. Za popis HMG-CoA inhibitora reduktaze, koji su kontraindicirani istodobno s telaprevirom, pogledajte i “Kontraindikacije”.
Ethinyl estradiol *, noretindron. Smanjenje izloženosti etinil estradiolu - AUC - 0,72 (0,69–0,75), S.maksimum = 0,74 (0,68-0,8), S.min - 0,67 (0,63-0,71); izloženost noretindronu - bez promjene - AUC - 0.89 (0.86–0.93), S.maksimum - 0,85 (0,81-0,89), S.min - 0,94 (0,87–1) (mehanizam interakcije je nepoznat). Kada se istodobno uzima s telaprevirom, sustavna izloženost etinil estradiolu smanjuje se za 28%. Kada se tijekom liječenja telaprevirom koriste kontraceptivi na bazi estrogena, treba odabrati alternativne nehormonske metode kontracepcije. Ako pacijent primi hormonsku nadomjesnu terapiju s estrogenom, potrebno je pratiti kliničke znakove nedostatka estrogena.
Ciklosporin *, sirolimus, takrolimus *. Povećana izloženost ciklosporinu - AUC - 4,64 (3,9–5,51), Cmaksimum 1,32 (1,08-1,6); povećana izloženost sirolimusu; povećanje izloženosti takrolimusu - AUC - 70,3 (52,9–93,4), S.maksimum - 9.35 (6,73–13) (inhibicija izoenzima CYP3A, inhibicija transportnih proteina. Kad se uzimaju istovremeno s telaprevirom, koncentracije ciklosporina, sirolimusa i takrolimusa u plazmi mogu se značajno povećati. U ovom slučaju, značajno smanjiti dozu imunosupresora i povećati interval doziranja. Preporučuje se kontrolirati koncentraciju imunosupresiva u krvi, funkciju bubrega i nuspojave imunosupresiva, jer takrolimus može povećati QT interval. (vidi “Mjere opreza”).
Salmeterol. Povećana koncentracija salmeterola (inhibicija izoenzima CYP3A). Kada se istodobno koristi s telaprevirom, koncentracija salmeterola može se povećati. Ne preporučuje se istovremeni prijem telaprevira i salmeterola. Ova kombinacija može povećati rizik od kardiovaskularnih nuspojava salmeterola, uključujući produljenje QT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju.
Hipoglikemijska sredstva za oralnu primjenu
Repaglinid. Povećajte izloženost repaglinidu. Istovremeni prijem ovih lijekova preporučuje se s oprezom. Kada se uzima istovremeno, potrebno je pratiti kliničko stanje pacijenta.
Metadon. Smanjenje izloženosti R-metadonu - AUC - 0,71 (0,66–0,76), Smaksimum - 0,71 (0,66-0,76), S.min - 0,69 (0,64–0,75) (nema utjecaja na koncentraciju nevezanog R-metadona. Premještanje metadona iz povezanosti s proteinima plazme). Koncentracija metadona kada se uzima istodobno s telaprevirom smanjuje se za 29%. Na početku istovremene primjene telaprevira prilagodba doze metadona nije potrebna. Ipak, preporuča se pratiti kliničko stanje bolesnika Tijekom terapije održavanja, nekim pacijentima može biti potrebna prilagodba doze metadona. Opisani su slučajevi produljenja QT intervala i pojave ventrikularne tahikardije tipa "piruete" dok su ga uzimali s metadonom.
Buprenorfin. Izloženost buprenorfina - nepromijenjena - AUC - 0,96 (0,84-1,1), S.maksimum - 0,8 (0,69 - 0,93), S.min - 0,94 (0,87-1,3). Prilagodba doze nije potrebna tijekom uzimanja buprenofina i telaprevira.
Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Povećanje koncentracije inhibitora PDE-5 (inhibicija izoenzima CYP3A). Ne preporučuje se istovremena primjena sildenafila i vardenafila s telaprevirom. Za liječenje erektilne disfunkcije može se uzimati s oprezom tadalafil u jednoj dozi od ne više od 10 mg (ne više od 1 puta u 72 sata). U isto vrijeme, štetne učinke PDE-5 inhibitora treba pažljivo kontrolirati. U liječenju plućne hipertenzije, istodobna primjena sildenafila ili tadalafila i telaprevira kontraindicirana je.
Inhibitori protonske pumpe
Esomeprazol. Izlaganje telapreviru - bez promjene - AUC - 0,98 (0,91–1,05), Cmaksimum - 0,95 (0,86-1,06). Budući da esomeprazol ne utječe na telaprevir plazmatske plazme, inhibitori protonske pumpe mogu se uzimati bez prilagodbe doze.
predozirati
Simptomi: Kada su uzimali telaprevir u dozi od 1875 mg svakih 8 sati tijekom 4 dana, uočene su sljedeće nuspojave: mučnina, glavobolja, proljev, gubitak apetita, izopačenost okusa i povraćanje.
Liječenje: nema specifičnog antidota za telaprevir. Liječenje predoziranja uključuje opće potporne mjere, uključujući liječenje praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa pacijenta. Ako je potrebno, neisisana aktivna tvar se uklanja stimuliranjem povraćanja ili pranja želuca. Prihvat aktivnog ugljena je također djelotvoran.
Nije poznato uklanja li se telaprevir peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.
Put primjene
Mjere opreza telaprevir
Općenito. Telaprevir se treba koristiti samo u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom, jer će inače liječenje biti neučinkovito. Od tada se doza telaprevira ne može smanjiti To može dovesti do neuspjeha liječenja.
Telaprevir se ne može koristiti kao monoterapija bilo samostalno s peginterferonom alfa ili samo s ribavirinom.
Prije početka liječenja telaprevirom, trebate proučiti upute za uporabu peginterferona alfa i ribavirina. Ne postoje klinički podaci o primjeni telaprevira u bolesnika koji nisu imali učinak terapije, uključujući inhibitor HCV proteaze NS3 / 4A ili ponovnu primjenu. Ako je potrebno prekinuti uporabu telaprevira zbog pojave ozbiljnih neželjenih nuspojava ili nedovoljnog virološkog odgovora, tada je nemoguće nastaviti liječenje telaprevirom.
Osip. Liječenje kombinacijom telaprevira, peginterferona alfa i ribavirina pokazalo je ozbiljne oblike kožnih reakcija (uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu), koje su potencijalno mogle ugroziti život pacijenta ili uzrokovati smrt. Letalni ishodi uočeni su u bolesnika s progresivnim osipom, popraćenim sustavnim manifestacijama, koji su nastavili primati telaprevir kao dio kombinirane terapije nakon što je otkriven težak osip.
Tijekom placebo-kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 2 i 3, u 0,4% bolesnika zabilježeni su slučajevi osipa s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom). Slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma zabilježeni su u manje od 0,1% bolesnika. U svim slučajevima osip je riješen nakon prestanka terapije. Pacijent bi trebao biti obaviješten o vjerojatnosti pojave teškog osipa i potrebi da se posavjetuje sa svojim liječnikom ako se pojave nove lezije ili se poveća ozbiljnost već postojećeg osipa.
Preporuke za procjenu težine i korekcije osipa
Blag osip Lokalizirani osip i / ili lokalizirani osip s lezijom na ograničenom dijelu površine tijela (može se pojaviti na nekoliko izoliranih dijelova tijela). Potrebno je pratiti napredovanje osipa sve dok se simptomi potpuno ne razriješe.
Osip umjeren. Difuzni osip koji pokriva ≤ 50% površine tijela. Potrebno je pratiti progresiju osipa ili sistemske simptome sve dok osip ne nestane. Razmislite o savjetu dermatologa. Ako se pojavi osip, razmislite o prekidu telaprevira. Ako se umjereno teški osip nastavi razvijati i ne popraviti unutar 7 dana nakon prekida telaprevira, prekinite primjenu ribavirina. Možda će biti potrebno prestati uzimati ribavirin ranije ako osip značajno napreduje nakon prekida terapije telaprevirom. Možete nastaviti koristiti peginterferon alfa, osim u slučajevima kada iz medicinskih razloga morate prestati uzimati peginterferon alfa. U slučaju progresije umjerenog do teškog osipa (s lezijom> 50% površine tijela), potrebno je napokon prekinuti uzimanje telaprevira.
Jako osip. Osip utječe na> 50% površine tijela ili je povezan sa značajnim sistemskim simptomima, mjehurićima, mjehurićima, čirevima na sluznicama, oštećenjima ciljnih organa, odvajanju epidermisa. Odmah prekinite uzimanje telaprevira, posavjetujte se s dermatologom, pratite stanje pacijenta sve dok osip ne nestane. Liječenje ribavirinom i peginterferonom alfa može se nastaviti. Ako se stanje pacijenta ne poboljša unutar 7 dana nakon prekida primjene telaprevira, preporuča se istodobno ili uzastopno privremeno ili trajno ukidanje ribavirina i / ili peginterferona alfa. Iz medicinskih razloga, može biti potrebno prekinuti ili poništiti ribavirin i / ili peginterferon alfa ranije.
Dijagnoza ili sumnja na generalizirani bulozni osip, DRESS sindrom, Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza, akutna generalizirana egzantomna pustula, polimorfna eksudativna eritema. Simptomi Stevens-Johnsonovog sindroma: uobičajeni, teški osip s pilingom kože, koji može biti popraćen vrućicom, simptomima sličnim gripi, mjehurićima u ustima, području očiju i / ili genitalijama. Odmah prestanite uzimati telaprevir, peginterferon alfa i ribavirin i posavjetujte se s dermatologom. Također je potrebno razmotriti mogućnost ukidanja drugih prihvaćenih lijekova s nuspojavama u obliku teškog kožnog osipa.
Liječenje telaprevirom se ne može nastaviti nakon njegovog otkazivanja.
Anemija. Primjena telaprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom povećava učestalost anemije, uključujući žestoko. Preporučuje se praćenje koncentracije Hb prije i tijekom terapije.
U slučaju otkazivanja ribavirina zbog razvoja anemije, također treba prekinuti terapiju telaprevirom. Nakon prestanka uzimanja telaprevira zbog razvoja anemije, bolesnici mogu nastaviti terapiju ribavirinom i peginterferonom alfa tijekom propisanog razdoblja.
Liječenje ribavirina može se nastaviti prema preporukama o primjeni ribavirina. Ne možete smanjiti dozu telaprevira i nastaviti liječenje telaprevirom ako je otkazan.
Anemija. Zabilježen je razvoj anemije s peginterferonom alfa i ribavirinom. Dodatak telaprevira peginterferon alfa i ribavirin povezan je s dodatnim smanjenjem koncentracije Hb. Smanjenje razine Hb dogodilo se tijekom prva 4 tjedna liječenja, dosegnuvši najniže vrijednosti na kraju liječenja telaprevirom. Nakon prestanka uzimanja telaprevira, sadržaj Hb se postupno vratio na razinu opaženu s peginterferonom alfa i ribavirinom. Vrijednosti Hb od ≤10 g / dl zabilježene su u 36% bolesnika koji su primali kombinirano liječenje telaprevirom u usporedbi s 17% bolesnika koji su primali samo peginterferon alfa i ribavirin. U kliničkim ispitivanjima uočeno je smanjenje Hb ≤ 10 g / dl u vrijeme ranije u bolesnika koji su primali kombinirano liječenje telaprevirom u usporedbi s onima koji su primali peginterferon alfa i ribavirin: 56 dana (raspon 8–365 dana) naspram 63 dana (raspon od 13 do 24 dana). –341 dan). Vrijednosti Hb3;
- apsolutni broj neutrofila> 1500 / mm3;
- adekvatno kontrolirana funkcija štitnjače (TSH);
- izračunati Cl kreatinin ≥50 ml / min;
- koncentracija kalija ≥3,5 mmol / l;
- albumin> 3,3 g / dl.
Opći krvni testovi (uključujući analizu leukocita) preporučuju se za 2, 4, 8 i 12 tjedana, a zatim iz kliničkih razloga.
Preporučuje se biokemijska analiza krvi (koncentracija elektrolita, serumski kreatinin, mokraćna kiselina, jetreni enzimi, bilirubin, TSH) s istom učestalošću kao i opći krvni testovi ili u skladu s kliničkim pokazateljima.
Neodgovarajući odgovor na liječenje. Bolesnici s nezadovoljavajućim odgovorom na antivirusnu terapiju trebaju prekinuti liječenje.
Uporaba telaprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b. Sva klinička ispitivanja faze 3 provedena su uz pomoć peginterferona alfa-2a u kombinaciji s telaprevirom i ribavirinom. Podaci o primjeni telaprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa-2b u bolesnika koji su prethodno liječeni nisu dostupni, a podaci o primjeni u bolesnika koji nisu prethodno liječeni su ograničeni. Bolesnici koji prethodno nisu primali peginterferon alfa-2a / ribavirin (n = 80) ili peginterferon alfa-2b / ribavirin (n = 81) u kombinaciji s telaprevirom u otvorenoj studiji pokazali su usporedivu učestalost stabilnog virološkog odgovora. Međutim, u bolesnika liječenih peginterferonom alfa-2b, češće je opaženo povećanje virusnog opterećenja i manje je vjerojatno da će zadovoljiti kriterije za smanjenje ukupnog trajanja terapije.
Primjena telaprevira u liječenju drugih HCV genotipova. Nema dovoljno kliničkih podataka o liječenju bolesnika s drugim HCV genotipovima od prvog. U tom smislu, uporaba telaprevira u bolesnika s drugim HCV genotipovima, osim prvog, nije preporučljiva.
Primjena u bolesnika s uznapredovalom bolesti jetre. Hipoalbuminemija i smanjenje broja trombocita zabilježeni su kao prekursori ozbiljnih komplikacija bolesti jetre, kao i terapije interferonom (uključujući zatajenje jetre, teške bakterijske infekcije). Osim toga, bolesnici s tim karakteristikama koji su primali telaprevir u kombinaciji s peginterferonom i ribavirinom imali su visoku pojavu anemije. Telaprevir u kombinaciji s peginterferon ribavirina ne preporučuje za primjenu u pacijenata s pokazateljima trombocita 3 i / ili albumin 10 bodova u Child-Pugh) ili dekompenziranom cirozom (ascites, krvarenja zbog portalne hipertonije, encefalopatije ili žuticu nije uzrokovao Gilbert sindrom) nisu proučavane Stoga se ne preporučuje primjena telaprevira kod tih bolesnika.
Primjena telaprevira se također ne proučava u bolesnika s umjerenim stupnjem oštećenja jetre (stupanj B, 7-9 bodova na Child-Pugh skali). Preporučena doza telaprevira za ovu kategoriju bolesnika nije utvrđena. Stoga se imenovanje telaprevira u ovoj kategoriji bolesnika ne preporučuje.
Pogledajte opise peginterferona alfa i ribavirina koji se trebaju primijeniti istodobno s telaprevirom.
Transplantacija. Provedena su ispitivanja upotrebe telaprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u bolesnika s 1. genotipom HCV-a koji su bili podvrgnuti transplantaciji jetre, bez ciroze, sa stabilnom transplantacijom jetre koja je primala takrolimus ili ciklosporin A. Sigurnosni profil u liječenju bolesnika koji nisu prethodno liječeni, kao i oni koji su je već primili, podvrgnuti transplantaciji jetre donora, uz kontinuiranu primjenu takrolimusa ili imunosupresiva ciklosporina A koji je usporediv s profilom sigurnosti pacijenata nisu podvrgnuti presađivanju.
Nema kliničkih podataka o liječenju bolesnika s telaprevirom u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom prije transplantacije ili tijekom peritransplantacijskog razdoblja.
Koinfekcija s HCV / HIV (virusom ljudske imunodeficijencije). Primjena telaprevira u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom u bolesnika s HCV / HIV koinfekcijom procijenjena je u studiji koja je uključivala pacijente inficirane HIV-om, dok jedna skupina bolesnika nije prethodno primala antiretrovirusno liječenje, dok je druga skupina primala. Sigurnosni profil telaprevira u liječenju bolesnika s koinfekcijom koji prethodno nisu primali niti primali antiretrovirusnu terapiju bio je usporediv s profilom sigurnosti telaprevira u liječenju bolesnika s monoinfekcijom (samo HCV). Iznimka su bili pacijenti koji su istovremeno primali antiretrovirusnu terapiju atazanavir / ritonavir, koji su imali kratkoročno povećanje koncentracije bilirubina tijekom drugog tjedna liječenja. Koncentracija bilirubina vratila se u normalu do 12. tjedna liječenja.
Istodobna infekcija s HCV / HBV (virus hepatitisa B). Nema podataka o primjeni telaprevira u bolesnika s istodobnom infekcijom HCV / HBV.
Primjena kod djece. Telaprevir se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina, budući da nije utvrđena njegova sigurnost i djelotvornost u ovoj populaciji.
Bolesti štitnjače. Tijekom kombiniranog liječenja, uključujući telaprevir, može doći do povećanja koncentracije TSH u krvi, što može ukazivati na pogoršanje ili ponavljanje ranije postojećeg ili odgođenog hipotiroidizma ili pojavu hipotiroidizma de novo. Koncentracija TSH u krvi treba pratiti prije i tijekom liječenja kombinacijom telaprevira. Tretman se provodi u skladu s kliničkom djelotvornošću, uklj. može zahtijevati prilagodbu doze nadomjesne terapije hormona štitnjače u bolesnika s postojećim hipotireoidizmom.
Važne informacije o nekim od pomoćnih tvari sadržanih u tabletama telaprevira. Ovaj oblik doziranja sadrži 2,3 mg natrija u jednoj tableti, što se mora uzeti u obzir kod liječenja pacijenata na dijeti s kontroliranim sadržajem natrija.
Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima, mehanizmima. Telaprevir nema ili ima mali učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada s mehanizmima. Provedene su odgovarajuće studije. Zabilježena je nesvjestica i retinopatija kod nekih bolesnika koji su uzimali telaprevir, što se mora uzeti u obzir pri ocjenjivanju pacijentove sposobnosti upravljanja vozilom ili rada s mehanizmima.