Cjepivo protiv hepatitisa B

Cijepljenje ili cijepljenje protiv hepatitisa B trenutno je jedini pouzdani način da zaštitite sebe i svoje najmilije od infekcije ovom vrstom hepatitisa. Mnogi ljudi, nakon što su čuli riječ "cijepljenje", užasnuti su mogućim nuspojavama i ozbiljnim posljedicama, o kojima protivnici preventivnog cijepljenja govore na svakom koraku. Zašto trebamo cjepivo protiv hepatitisa B, kome i kako se to radi - pokušat ćemo pokriti sva ova pitanja u našem članku.

Malo povijesti

Opći princip djelovanja svih cjepiva je da se osobi ubrizgava oslabljeni ili ubijen patogen bolesti od koje će kasnije cjepivo štititi. Cjepivo ne može uzrokovati bolest, ali antigeni, tj. Strani proteini patogena, uzrokuju naš imunitet za stvaranje antitijela. Dakle, u vrijeme potencijalne infekcije u tijelu već postoje gotovi "zagovornici".

Prvo cjepivo protiv hepatitisa B napravljeno je u Kini 1981. godine. Od tada su se njegove metode proizvodnje, kvaliteta samog cjepiva i sheme imunizacije mnogo promijenili. Trenutno je cjepivo rekombinantno, dobiveno genetskim inženjeringom. Što to znači?

Isti antigen ili protein virusa hepatitisa B, koji se primjenjuje kao cjepivo za stimuliranje imunološkog sustava, naziva se HBsAg. Prva cjepiva sadržavala su ga u čistom obliku, ali su uzrokovala dosta komplikacija i nuspojava. Zbog toga su genetičari genetskim inženjeringom stavili fragment gena odgovornog za proizvodnju ovog HBsAg iz stanice virusa hepatitisa B u stanicu kvasca. Gljivice gljivica razmnožavaju se s nevjerojatnom brzinom, pa je stoga proizvodnja antigena pojednostavljena, a kvaliteta je postala bolja. Cjepiva stvorena na ovaj način mnogo su lakše prenesena i njihov trošak je za red veličine manji.

Zašto trebate cjepivo?

Do danas je cjepivo protiv hepatitisa B jedino cjepivo protiv virusnog hepatitisa. Međutim, ovo cjepivo djelomično štiti osobu od hepatitisa D, koji postoji samo zajedno s hepatitisom B. Nažalost, cjepivo protiv hepatitisa C i drugog parenteralnog hepatitisa još nije izumljeno.

Da biste razumjeli što treba cijepiti, morate razmotriti posljedice samog hepatitisa B:

1. Izravno oštećenje jetre kršenjem njegovih funkcija. Jetra obavlja veliki broj zadataka: čišćenje tijela otrovima i toksinima, probavljanje hrane, stvaranje krvi, stvaranje faktora imuniteta i zgrušavanje krvi, i mnoge druge.
2. S dugim tijekom hepatitisa javljaju se nepovratne lezije u obliku ciroze i fibroze. Aktivno tkivo jetre umire, a zamjenjuje ga vezivno tkivo. Jetra raste u veličini, ponekad zauzimajući cijelu trbušnu šupljinu i zdjelicu. Zbog toga se susjedni organi komprimiraju, mijenja se priroda protoka krvi u žilama probavnog trakta i dolazi do krvarenja iz vena jednjaka i želuca.
3. Hepatitis B može uzrokovati razvoj posebnog oblika raka hepatocelula, osobito kod djece s prirođenim oblicima hepatitisa.
4. Psihološka nelagoda kod ljudi, strah od zaraze svojih voljenih često dovodi do teške depresije pa čak i samoubojstva.

Mnogi ljudi misle da je hepatitis B isključivo domena ovisnika o drogama, homoseksualaca i prostitutki. Realnost pokazuje nešto sasvim drugo: hepatitis možete dobiti u salonu za nokte, u kozmetičkom uredu, u medicinskoj ustanovi nakon banalne ekstrakcije zuba ili FGDS-a. Bolesna osoba možda godinama ne zna za svoju bolest, biti skriveni nosilac hepatitisa i zaraziti druge.

Kako se vakciniraju?

Od 2000. godine, rutinsko cijepljenje protiv hepatitisa B uvedeno je u sve svjetske kalendare cijepljenja. Najčešće se cijepljenje obavlja besplatno, na zahtjev roditelja djeteta ili odrasle osobe. Cijepljenje se provodi intramuskularno - u bedru ili ramenima, uz primjenu posebne šprica-lijeka.

• Novorođenčad se cijepi protiv hepatitisa u bolnici prvog dana života. Zatim se dijete cijepi u dobi od 1 i 6 mjeseci. To se naziva trostrukim rasporedom imunizacije. Ponekad se koristi shema s četiri metka. Djeci se daju posebni oblici cjepiva bez konzervansa.
• Odrasli su cijepljeni na sličan način. Maksimalna starost za početak cijepljenja je 55 godina.

Postoji kategorija ljudi za koje se ne preporučuje cjepivo protiv hepatitisa B, ali vitalno:

1. Novorođenčad od majki s bilo kojim parenteralnim hepatitisom. Ovo cjepivo, zajedno s posebnim imunoglobulinom, pomaže kod prevencije kongenitalnog hepatitisa kod djeteta.
2. Zdravstveni radnici, tehničari, spasitelji, vojnici, odnosno ljudi čija je profesija povezana s krvlju i mogućim infekcijama.
3. Ljudi s mnogo promiskuitetnih seksualnih odnosa.
4. Ljudske kategorije "društvenog" rizika: prostitutke, ovisnici o drogama, homoseksualci.
5. Osobe koje imaju druga neinfektivna oboljenja jetre: masnu hepatozu, alkoholni hepatitis, autoimune bolesti jetre. U tom slučaju, mogući virusni hepatitis će brzo i dramatično pogoršati njihovo stanje.
6. Osobe s HIV-om, AIDS-om i drugim imunodeficijencijama.
7. Žene u fazi planiranja trudnoće.

Učinkovitost cijepljenja je visoka, stabilan se imunitet razvija u 90-95% ljudi. Ranije se smatralo da je trajanje ovog imuniteta oko 5 godina, ali suvremena istraživanja pokazuju da kod nekih ljudi reakcija tijela traje 20 ili više godina. Ljudima s visokim rizikom infekcije, primjerice zdravstvenim radnicima ili laboratorijskim tehničarima, preporučljivo je cijepiti 1 put u 7 godina.

Kontraindikacije i nuspojave

Kao i kod drugih cjepiva, cjepivo protiv hepatitisa B nije za svakoga. Dakle, ne možete inokulirati:

1. Već bolestan s ljudima hepatitisa.
2. Ljudi u stanju akutne bolesti: gripa, prehlada, vrućica.
3. Osobe s teškim alergijskim reakcijama.
4. Trudnice. Iako proizvođači vakcina tvrde da neće biti štete za majku i dijete, trudnica bi trebala razmisliti o cijepljenju u fazi planiranja trudnoće.

Cjepivo protiv hepatitisa B se prilično dobro podnosi, iako se nuspojave ponekad nalaze u obliku:

1. Kratkotrajno povećanje temperature.
2. Bol i crvenilo na mjestu ubrizgavanja.
3. Glavobolja i opća slabost.
4. Bolovi u zglobovima i mišićima.
5. Alergijska reakcija u obliku urtikarije i, u vrlo rijetkim (1: 600000) slučajeva, anafilaktički šok.

Ako bi svaka osoba procijenila rizik od infekcije i cijepila sebe i svoju djecu, za nekoliko desetljeća hepatitis B bi nestao s lica zemlje. Dakle, jedno vrijeme zahvaljujući cijepljenju, crne boginje su nestale, dječja paraliza, difterija i ospice su gotovo nestale. Pobjeda nad hepatitisom B nije zadatak Svjetske zdravstvene organizacije, liječnika poliklinika, farmakoloških tvrtki, nego svakog pojedinca.

WHO stavi dokument o cjepivima protiv hepatitisa B

U skladu s odgovornošću organizacije da državama članicama pruži informacije o zdravstvenoj politici, SZO objavljuje niz redovito ažuriranih dokumenata u kojima navodi svoje stajalište o cjepivima i njihovim kombinacijama koje se koriste protiv bolesti od međunarodnog značaja za javno zdravlje. Ti se dokumenti prvenstveno odnose na uporabu cjepiva u velikim programima imunizacije, sumiraju osnovne informacije o relevantnim bolestima i cjepivima i prikazuju trenutni položaj SZO-a u njihovom korištenju u globalnom kontekstu.

Dokumente pregledavaju vanjski stručnjaci i osoblje Svjetske zdravstvene organizacije, a zatim ih pregledava i odobrava Strateška savjetodavna skupina stručnjaka Svjetske zdravstvene organizacije (SAGE) o imunizaciji (http://www.who.int/immunization/sage/en/). Ovi dokumenti namijenjeni su uglavnom osoblju nacionalnih zdravstvenih službi, voditeljima programa imunizacije i članovima nacionalnih savjetodavnih tehničkih skupina za imunizaciju. Oni također mogu biti od interesa za međunarodne agencije za financiranje, savjetodavne skupine za cjepivo, proizvođače cjepiva, medicinsku zajednicu, znanstvene publikacije i javnost.

Ovaj dokument zamjenjuje dokument Svjetske zdravstvene organizacije o cjepivima za hepatitis B, objavljen u tjednom epidemiološkom biltenu u srpnju 2004. Bilješke se odnose na ograničeni broj ključnih dokumenata, njihove sažetke, a potpuniji popis bibliografija možete naći na http: // www.who.int / immunization / documents / positionpapers / hr / index.html. Klasifikacijske tablice za procjenu kvalitete znanstvenih podataka također su dostupne tamo, ali su i navedene u ovom dokumentu o položaju.

Opće informacije

Epidemiologija i aspekti zdravstvene organizacije

Bolest virusa hepatitisa B (HBV) je raširena u svijetu. Prema izračunima, više od 2 milijarde ljudi zaraženo je ovim virusom u svijetu. Od njih, oko 360 milijuna ljudi ima kroničnu infekciju i izloženi su riziku od razvoja teške bolesti i smrti, uglavnom zbog ciroze jetre ili hepatocelularnog raka. Korištenjem matematičkog modeliranja u 2000. godini izračunat je godišnji broj smrtnih slučajeva u svijetu od bolesti povezanih s HBV-om, koji je iznosio 600.000 1. Izvor HBV je jedina osoba. Virus se prenosi kršenjem integriteta kože i sluznica, koje su izložene zaraženoj krvi i drugim biološkim tekućinama, uglavnom spermi i vaginalnom sekretu. Period inkubacije je prosječno 75 dana, ali može varirati od 30 do 180 dana. HBV površinski antigen (HBsAg) može se detektirati u serumu 30-60 dana nakon infekcije i može trajati prilično široko različit vremenski period. Značajan udio (7-40%) HBsAg-pozitivnih osoba također može imati e-antigen hepatitisa B (HBeAg), koji je povezan s visokom infektivnošću. Prije uvođenja cijepljenja pri rođenju, većina djece rođene od HBeAg-pozitivnih majki postala je kronično bolesna s hepatitisom B 2.

Endemičnost hepatitisa B procjenjuje se prevalencijom HBsAg populacije u određenom zemljopisnom području, značajno varira u globalnom kontekstu: prevalencija HBsAg ≥ 8% je tipična za visoko endemična područja, izloženost od 2 do 7% smatra se tipičnom za srednja endemska područja, dok je u područjima s niskom endemičnosti manje 2%.

U visoko endemskim područjima, HBV se najčešće širi od majke do djeteta po rođenju, ili od osobe do osobe u ranom djetinjstvu 1,3,4. Perinatalni prijenos ili prijenos u ranom djetinjstvu također može predstavljati više od jedne trećine broja kroničnih infekcija u područjima niske endemičnosti5, iako su na takvim mjestima spolni prijenos i upotreba kontaminiranih igala, posebno među injicirajućim korisnicima droga, glavni načini prijenosa infekcije 6. Kako bi se uklonio prijenos HBV-a, sveobuhvatni pristup mora riješiti problem infekcije stečene u perinatalnom razdoblju i tijekom ranog djetinjstva, kao i stečene u adolescenciji iu odrasloj dobi.

Univerzalna imunizacija, počevši od rođenja, i druge uspješne strategije cjepiva za hepatitis B dovele su do značajnog smanjenja prijenosa HBV u mnogim zemljama s povijesno visokom endemičnosti. To će postupno dovesti do smanjenja učestalosti kroničnog hepatitisa, ciroze jetre i hepatocelularnog karcinoma povezane s HBV-om, što je od velikog interesa za zdravstvene vlasti i gospodarski razvoj u tim područjima. Od 2008. godine 177 zemalja uključilo je, kao sastavni dio cjepiva protiv hepatitisa B, u svoje nacionalne programe imunizacije za dojenčad i izračunalo je da je 69% djece iz 2008. godine rodilo 3 doze cjepiva protiv hepatitisa B 7. U 2006. godini, kada su ti podaci još bili dostupni, oko 27% novorođenčadi u svijetu primilo je dozu cjepiva protiv hepatitisa B po rođenju 8. Posljednjih godina značajno smanjenje cijena cjepiva u zemljama u razvoju doprinijelo je njegovom uvođenju u više zemalja.

Uzročnik infekcije i bolesti

HBV pripada obitelji Hepadnaviridae i ima dvostruku ovojnicu. Virus se replicira u humanim i višim hepatocitima primata, ali se ne umnožava u umjetnim kulturama stanica. HBsAg je lipoprotein virusne ovojnice koji cirkulira u krvi u obliku sferičnih i tubularnih čestica veličine 0,2 nm. HBsAg uključuje neutralizirajući epiton, takozvanu a-determinantu.

Rezultat infekcije virusom hepatitisa B ovisi o dobi i uključuje asimptomatsku infekciju, akutni hepatitis B, kronični hepatitis, cirozu jetre i hepatocilularni rak. Akutni hepatitis B pojavljuje se u oko 1% slučajeva s perinatalnom infekcijom, u 10% infekcija u djetinjstvu (u dobi od 1 do 5 godina) i u 30% infekcija u kasnijem životu (starije od 5 godina). Od svih slučajeva akutnog hepatitisa, 0,1–0,6% je uzrokovano prolaznim hepatitisom, smrtnost s prolaznim hepatitisom je oko 70%. Razvoj kronične HBV infekcije obrnuto je proporcionalan starosti i javlja se u otprilike 90% onih koji su zaraženi u perinatalnom razdoblju, u 30% onih inficiranih u djetinjstvu prije dobi od 6 godina, a manje od 5% slučajeva se javlja u osoba inficiranih u odrasloj dobi 9.

Popratni patološki procesi, uključujući istodobnu HIV infekciju i uporabu alkohola ili aflatoksina, ili oboje, mogu igrati važnu ulogu u razvoju bolesti povezanih s hepatitisom B. Procjenjuje se da 10% od 40 milijuna ljudi zaraženih HIV-om u svijetu istovremeno zaražen HBV-om. Iako se vjeruje da prisutnost HBV-a ima minimalni učinak na napredovanje HIV infekcije, prisutnost HIV infekcije značajno povećava rizik od razvoja ciroze i hepatocelularnog karcinoma povezane s HBV-om. Nedavna meta-analiza rezultata istraživanja uzroka ukupne smrtnosti pokazala je povećanu smrtnost među HIV pozitivnim osobama zbog istovremene prisutnosti HBV-a prije i nakon uvođenja visoko aktivne antiretrovirusne terapije (HAART).

15-25% osoba s kroničnim hepatitisom u opasnosti je od prijevremene smrti zbog ciroze jetre i hepatocilularnog karcinoma povezane s HBV-om 11. Na temelju kliničke slike, nemoguće je razlikovati hepatitis B od hepatitisa uzrokovanog drugim virusom, te je stoga laboratorijska potvrda dijagnoze vrlo važna. U smislu serologije, akutna HBV infekcija je karakterizirana prisutnošću HBsAg i antitijela imunoglobulinske M klase (IgM) na središnji HBAAg antigen. Tijekom početne visoko aktivne faze replikacije infekcije, pacijenti su također seropozitivni za HBeAg. Antitijela na HBsAg (anti-HBs) otkrivaju se nakon nekoliko tjedana i popraćena su nestankom HBsAg. Kroničnu infekciju karakterizira postojanost (> 6 mjeseci) prisutnosti HBsAg (sa ili bez prisutnosti HBeAg). Perzistentnost HBsAg-a je ključni pokazatelj rizika razvoja kronične bolesti jetre i hepatocelularnog karcinoma tijekom cijelog života. Prisutnost HBcAg pokazuje da su krv i biološke tekućine zaražene osobe vrlo zarazne. Svake godine oko 10% kroničnih infekcija postane HBeAg-negativno i proizvodi antitijela na HBeAg, što ukazuje na prijelaz u fazu niske replikacije. Procjenjuje se da svake godine oko 1% kroničnih slučajeva koji se ne liječe, ima gubitak HBsAg.

Trenutno, u industrijaliziranim zemljama odobreno je najmanje 7 terapijskih lijekova za liječenje kronične HBV infekcije, čija je uporaba pokazala usporavanje razvoja ciroze, smanjenje učestalosti hepatocelularnog karcinoma i povećanje očekivanog trajanja života. Ishodi liječenja pokazali su značajno poboljšanje u ovom području istraživanja koje se ubrzano razvija. Nekoliko profesionalnih organizacija (Američka udruga za proučavanje bolesti jetre 12, Udruga za proučavanje jetre u Pacifičkoj Aziji 13 i Europska udruga za proučavanje jetre 14) razvile su smjernice za liječenje kronične HBV infekcije. Liječenje, međutim, nije uvijek dostupno na mnogim mjestima s ograničenim resursima i komplicirano je zbog toksičnosti komponenti lijeka, otpornosti na lijekove, razvoja HBV mutanata i potrebe za dugoročnim praćenjem bolesnika.

Anti-HBs imunoglobulina tipa G smatra se pokazateljem imuniteta, a imunoglobulin koji sadrži visoke titre anti-HBs koristi se za pasivnu imunizaciju, često u kombinaciji s cjepivom za hepatitis B, odmah nakon visokog rizika od izlaganja virusu. Međutim, ispitivanje prethodno cijepljenih pojedinaca pokazuje da je, unatoč niskim ili nedokazivim razinama antitijela u godinama nakon cijepljenja, većina tih osoba još uvijek zaštićena od asimptomatskog ili kliničkog oblika infekcije nakon izlaganja HBV-u. Većina tih osoba također je imala tipičan anamnestički odgovor na revakcinaciju, što ukazuje na to da dugotrajna zaštita ovisi o memoriji T-stanica (vidi niže Trajanje zaštite i potreba za dodatnim dozama). Ozbiljnost kliničkog tijeka bolesti i oslobađanje virusa odgovaraju staničnom imunološkom odgovoru na različite virusne proteine.

Smatra se da imunološka tolerancija na virusne antigene dobivene pri rođenju igra važnu ulogu u postojanosti neonatalnog HBV-a, dok imunološki mehanizmi odgovorni za kronični tijek infekcije nisu dobro definirani. Novija znanstvena istraživanja pokazala su vezu između određenih alela humanog antigena i gantenotipa leukocita i nedostatka odgovora u obliku pojave antitijela na HBV 15. Genetski povezani faktori domaćina mogu imati važne implikacije za oporavak od infekcije i za učinkovitost cjepiva.

Cjepiva i cijepljenje protiv hepatitisa B

Cjepivo rekombinantnog hepatitisa B uvedeno je 1986. i postupno je zamijenilo cjepivo plazme. Aktivna tvar rekombinantnog cjepiva je HBsAg, koji se dobiva na stanicama kvasca ili stanicama životinjskog podrijetla, u koje se uvodi gen HBsAg (ili HBsAg / pre-HBsAg) pomoću plazmida. Stanice transformirane na taj način uzgajaju se u velikim posudama, a rezultirajući HBsAg se neovisno spaja u sferne čestice, koje su visoko imunogenska determinanta. Rekombinantne čestice se razlikuju od prirodnih čestica samo glikozilacijom HBsAg. Nakon pročišćavanja staničnih komponenti domaćina, dodaje se alum (i u nekim slučajevima tiomersal). Novo rekombinantno cjepivo protiv hepatitisa B, koje se namjerava koristiti kod odraslih bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, sadrži alum i lipid A kao adjuvante 16.

Hepatitis B monovalentno cjepivo treba skladištiti i transportirati na temperaturi od 2-8 ° C, zamrzavanje treba izbjegavati, jer zamrzavanje uzrokuje odvajanje antigena od stipsa. Iako cjepiva mogu izdržati temperature do 45 ° C tijekom tjedna i temperature do 37 ° C tijekom mjesec dana bez ikakvih promjena u imunogenosti ili reaktogenosti, potrebno je minimizirati mogućnost utjecaja na okoliš. Uzimajući u obzir razlike u proizvodnom procesu, količina HBsAg proteina po dozi cjepiva koja izaziva zaštitni imunološki odgovor varira od jednog do drugog cjepiva (od 10 do 40 μg po dozi za odraslu osobu). Cjepivo protiv hepatitisa B dostupno je kao jedno cjepivo ili u kombinaciji s drugim cjepivima, uključujući DTP, hemofilnu b infekciju, cjepivo protiv hepatitisa A i inaktivirano cjepivo protiv dječje paralize. Imunološki odgovori i sigurnost tih kombinacija usporedivi su s onima u slučaju uvođenja ovih cjepiva posebno 17,18,19. U slučaju imunizacije protiv HBV-a pri rođenju, treba koristiti samo monovcinu. Cjepiva protiv hepatitisa B dostupna na međunarodnom tržištu su imunološki usporediva i mogu se međusobno zamijeniti.

Imunogenost, klinička učinkovitost i djelotvornost

Zaštitni učinak cijepljenja protiv hepatitisa B povezan je s indukcijom anti-HBs antitijela, ali također uključuje stimulaciju memorije T-stanica. Razina anti-HBs od 10 mIU po ml, određena 1-3 mjeseca nakon zadnje doze primarnog tijeka cijepljenja, smatra se pouzdanim biljegom zaštite od infekcije20. Primarni tijek u obliku 3 doze cjepiva izaziva zaštitnu razinu antitijela u više od 95% zdravih dojenčadi, djece i mladih odraslih osoba 15,21,22,23. U dobi od 40 godina, zaštitna razina antitijela se postupno smanjuje 24. Među onima koji nisu reagirali na primarni tijek 3 doze cjepiva pojavila se anti-HBs razina od 10 mIU po ml ili viša, gotovo svi su se na to odazvali na tečaj revakcinacije koji se sastojao od 3 doze pripravka 25.

Nedavna meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja cjepiva protiv hepatitisa B danih pri porodu pokazala je da je imunizirana dojenčad rođena od zaraženih majki 3,5 puta manja vjerojatnost da će se zaraziti HBV-om (relativni rizik 0,28; interval pouzdanosti 95%, 20-0.40) 20. Cjepivo je također učinkovito u smanjenju učestalosti i smrtnosti hepatocelularnog karcinoma 27.28.

Odgođeno davanje doze cjepiva pri rođenju povećava rizik od HBV infekcije. Jedna studija je pokazala da se kod djece koja su rođena kod HBsAg-pozitivnih majki rizik od razvoja infekcije značajno povećava ako se prva doza cjepiva protiv hepatitisa B primijeni nakon 7 dana, u usporedbi s onim bebama koje su primile dozu 1-3 dana nakon rođenja. (omjer izgleda -8.6) 29.30.

Doza vakcine i primjena

Preporučena doza varira ovisno o lijeku i dobi osobe koja se cijepi. Općenito govoreći, doza za dojenčad i djecu (u dobi od ≤ 15 godina) je pola doze za odraslu osobu. Cjepivo se intramuskularno ubrizgava u anterolateralni dio bedra (dojenčad i djeca do 2 godine starosti) ili u deltoidni mišić (starija djeca i odrasli). Ne preporučuje se uvođenje u stražnjicu jer je ovaj način primjene povezan s smanjenom razinom zaštitnih antitijela i oštećenjem bedrenog živca. Cjepivo protiv hepatitisa B ne utječe na imuni odgovor na druga cjepiva i obratno. Prema tome, doza cjepiva protiv hepatitisa B može se primijeniti pri rođenju s BCG cjepivom, poželjno unutar 24 sata nakon rođenja. Međutim, ako se to ne odnosi na kombinacijsko cjepivo, cjepivo protiv hepatitisa B i druga cjepiva treba davati različitim mjestima ako se ta cijepljenja provode tijekom istog posjeta nadležnoj medicinskoj ustanovi.

Kalendari cijepljenja

Postoje mnoge mogućnosti za uključivanje cjepiva protiv hepatitisa B u nacionalne programe imunizacije, a izbor rasporeda imunizacije uglavnom ovisi o programskim značajkama. Budući da je perinatalna i postnatalna transmisija važan uzrok kronične infekcije, prvu dozu cjepiva protiv hepatitisa B treba primijeniti što je prije moguće (31 osigurat će dostupnost cjepiva protiv hepatitisa B u slučaju rođenja djeteta. Napori na razvoju novog cjepiva otpornog na toplinu i mraz Hepatitis B će pridonijeti gore navedenim pokušajima.Također su potrebni napori za poboljšanje zdravlja roditelja i obuku osoblja uključenog u cjepiva podići svijest o važnosti primjene cjepiva protiv hepatitisa B u roku od 24 sata nakon rođenja 32. Podaci o imunogenosti cjepiva sugeriraju da u bilo kojoj dobnoj skupini prekid rasporeda cijepljenja ne zahtijeva nastavak cijelog cijepljenja. prva doza, druga doza treba primijeniti što je prije moguće, a interval između 2 i 3 doze treba biti najmanje 4 tjedna, a ako se odgodi samo treća doza, treba je primijeniti što je prije moguće 33. Nedonoščad treba cijepiti pri rođenju i zatim se cijepiti prema nacionalnom rasporedu cjepiva za hepatitis B. Međutim, ako je porodna težina djeteta 34, putnici na mjesta gdje se distribuira hepatitis B 35, osobe koje ubrizgavaju droge, preferirajući seks s muškarcima, promiskuitetno). Cijepljenje i drugi preventivni napori mogu biti usmjereni na ove populacije.

Obvezno cijepljenje protiv hepatitisa B kod djece pri ulasku u škole i visokoškolske ustanove provodi se u nekim mjestima i dovelo je do brzog usvajanja HBV cjepiva za djecu školske dobi i adolescente svih skupina stanovništva. Slično tome, politika obveznog ili poželjnog cijepljenja protiv hepatitisa B na radnom mjestu može dovesti do visoke pokrivenosti cijepljenjem među zdravstvenim radnicima i drugim skupinama koje su izložene riziku od profesionalnog rada. Dostupnost i upotreba besplatnog ili jeftinog cjepiva, kao i upute koje preporučuju da se cjepivo nudi na mjestima gdje je većina klijenata vjerojatno izložena visokom riziku od infekcije (na primjer, u STI klinikama, centrima za liječenje injektirajućih korisnika droga i usluge za muškarce koji vole seks s muškarcima) eliminirale bi mnoge prepreke za zaštitu tih skupina od HBV infekcije.

Trajanje zaštite i potreba za dodatnim dozama

Što je viša koncentracija anti-HBs nakon imunizacije, to je duže vrijeme koje je obično potrebno da se smanje antitijela na razine <10 mIU po ml 23. Brojne dugoročne studije koje su provele različite epidemiološke strukture potvrdile su da se status nositelja HBsAg ili kliničkog bolesnika s hepatitisom B rijetko može vidjeti među uspješno cijepljenim osobama, čak i kada koncentracija anti-HBs padne na razinu ≤ 10 mIU po ml 20,36,37. Čak i izostanak anamnestičkog odgovora na booster cijepljenje ne znači nužno da su ti pojedinci osjetljivi na HBV. Studija u Kini, provinciji Tajvan, pokazala je da imunizacija ostaje visoko učinkovita u smanjenju HBsAg-pozitivnog tijekom 15-18 godina nakon 4-doznog programa cijepljenja za dojenčad, unatoč činjenici da 63,0% onih koji su cijepljeni nemaju zaštitno anti -HBs, i anti-HBs ostaju neprimjetni u 28,7% (158/151) sudionika ispitivanja nakon booster doze. Randomizirana kontrolirana studija u Gambiji također je pokazala da cijepljenje provedeno u ranom djetinjstvu može pružiti dugotrajnu zaštitu protiv HBsAg prijevoza, unatoč činjenici da je 15 godina nakon cijepljenja, nešto manje od polovice cijepljenih imalo detektabilne vrijednosti anti-HBs antitijela 40. Štoviše, opservacijske studije pokazale su učinkovitost primarnog tijeka cijepljenja protiv hepatitisa B u sprječavanju pojave infekcije 22 godine nakon cijepljenja, provedenog u novorođenčadi41. Iako je znanje o trajanju zaštite od infekcije i bolesti nakon cijepljenja protiv hepatitisa B još uvijek nepotpuno, uključujući i znanje o mogućoj ulozi subkliničke prirodne booster infekcije, nema uvjerljivih dokaza koji bi preporučili uvođenje pojačane doze cjepiva protiv hepatitisa B u rutinske programe imunizacije.

Cijepljenje protiv hepatitisa B kod osoba oštećenog imuniteta

Neke bebe rođene prerano nedovoljno (42. Međutim, prerano rođena djeca, bez obzira na njihovu početnu težinu ili prenatalnu dob, vjerojatno će adekvatno odgovoriti tijekom rođenja 43. godine.

Stanja povezana s imunosupresijom, uključujući progresivnu HIV infekciju, kronično zatajenje bubrega, kronično oboljenje jetre, abdominalnu bolest i dijabetes, povezana su sa smanjenjem imunogenosti nakon primjene cjepiva. Kod HIV-pozitivnih osoba, čimbenici kao što su virusno opterećenje, broj CD4 stanica, spol, dob, vrsta i trajanje HAART-a, te priroda AIDS-a, utječu na imunološki odgovor na cijepljenje protiv hepatitisa B. Da bi se postigla odgovarajuća zaštita, važno je cijepiti HIV-pozitivne osobe poput moguće prije. U naprednijem stadiju bolesti, povećanje doze rekombinantnog HBsAg od 10 μg do 40 μg nije poboljšalo razinu serokonverzije anti-HBs44.

Pacijenti koji pate od kroničnog zatajenja bubrega posebno su izloženi riziku od HBV infekcije. U nekim slučajevima, više od 3 doze cjepiva ili velike doze cjepiva primijenjeno je ovim pacijentima ili oboje. Dvije meta-analize nisu pokazale nikakve razlike u zaštitnoj učinkovitosti cjepiva kod osoba cijepljenih u skladu s režimom 3 doze, u usporedbi s onima koje su primale cjepiva prema intenzivnijem uzorku, iako je s godinama opažen oslabljeniji imunološki odgovor., Rekombinantno cjepivo protiv hepatitisa B, namijenjeno odraslima s bubrežnom insuficijencijom, reaktivnije je, ali uzrokuje raniji, viši i produljeniji odgovor u obliku pojave antitijela nego odgovarajući tijek koji se sastoji od 4 dvostruke doze standardnog cjepiva za hepatitis B 46.

kontraindikacije

Cjepivo protiv hepatitisa B kontraindicirano je samo onima koji su prethodno doživjeli alergijske reakcije na bilo koju komponentu cjepiva. Niti trudnoća niti dojenje nisu kontraindicirane za primjenu ovog cjepiva. I prijevremeno rođene bebe i HIV-pozitivne osobe mogu primiti ova cijepljenja.

Ispitivanje prije i nakon cijepljenja

Serološko testiranje prije cijepljenja ne preporučuje se kao rutinsko ispitivanje. Međutim, s laboratorijskim kapacitetom i tamo gdje se takvo testiranje smatra isplativim, serološki pregled može dovesti do smanjenja broja nepotrebnih cijepljenja za osobe koje su već imune na HBV i za pružanje usluga liječenja i njege osobama s kroničnim hepatitisom B. Testiranje prije cijepljenja može se provesti jednom studijom (za anti-HBc) ili s nekoliko (na primjer, anti-HBs i HBsAg). Kada se koristi jedan test, izbor pada na anti-HBc test, jer identificira sve pojedince koji su imali HBV infekciju, uključujući one koji imaju kroničnu infekciju. Ako se provodi testiranje na anti-HBs prije cijepljenja kako bi se odredio imunitet nakon moguće prethodne infekcije, tada bi trebalo provesti i testiranje na HBsAg kako bi se identificirale osobe s kroničnom infekcijom. Bez obzira na indikacije za serološko testiranje, identificirane osobe zaražene HBV-om trebaju biti zaštićene od diskriminacije i uvjerenja.

Nema potrebe za rutinskim skriningom na imunitet kod pojedinaca nakon cijepljenja, ali to se preporučuje osobama s visokim rizikom, čije naknadno upravljanje ovisi o poznavanju njihovog imunološkog statusa. Sljedeće skupine treba razmotriti za testiranje nakon cijepljenja: (1) pojedinci koji mogu biti zaraženi prirodom svojih aktivnosti; (2) bebe rođene HBsAg-pozitivnim majkama; (3) kronični bolesnici koji koriste hemodijalizu, osobe zaražene HIV-om i druge osobe s oštećenjem imuniteta; i (4) seksualne partnere ili partnere u korištenju špriceva za injekciju osoba koje su HBsAg-pozitivne. Testiranje treba obaviti 1 do 2 mjeseca nakon primjene zadnje doze cjepiva metodom određivanja zaštitne koncentracije anti-HBs (≥ 10 mIU po ml).

Europska skupina za konsenzus o imunitetu protiv hepatitisa B preporučuje da osobe s oslabljenim imunitetom trebaju godišnje ocijeniti svoju koncentraciju anti-HBs47. Oni pojedinci koji imaju koncentraciju anti-HBs48.

Neželjeni događaji povezani s cjepivom

Nuspojave nakon imunizacije protiv hepatitisa B su rijetke i obično blage. U placebo kontroliranim ispitivanjima, uz iznimku lokalne boli, uočene su manifestacije kao što su mijalgija i prolazna groznica ne češće nego u placebo skupini (manje od 10% među djecom i 30% odraslih). Unatoč brojnim dugoročnim ispitivanjima, nisu primljeni nikakvi dokazi o pojavama ozbiljnih nuspojava koje bi bile povezane s cijepljenjem protiv hepatitisa B. Izvještaji o anafilaktičkim reakcijama vrlo su rijetki. Dostupni podaci ne ukazuju na uzročnu vezu između cjepiva protiv hepatitisa B i Guillain-Barréovog sindroma ili demijelinacijskih poremećaja, uključujući multiplu sklerozu. Također nema epidemioloških podataka koji ukazuju na uzročnu vezu između sindroma cjepiva i sindroma kroničnog umora, artritisa, autoimunih poremećaja, astme, sindroma iznenadne smrti dojenčadi ili dijabetesa 49,50,51. Svjetski savjetodavni odbor Svjetske zdravstvene organizacije o sigurnosti vakcina (GACVS) potvrdio je izvrstan profil sigurnosti cjepiva protiv hepatitisa B 52.

Isplativost cijepljenja protiv hepatitisa B Studija isplativosti pokazala je da je cijepljenje novorođenčadi protiv hepatitisa B isplativo u zemljama s niskom, srednjom i visokom prevalencijom od 53,5. Nedavne studije u Gambiji pokazale su da bi bez usporedbe s drugim intervencijama cijepljenje protiv hepatitisa B koštalo 28 dolara po DALY-u (godine života prilagođene osobama s invaliditetom), iz socijalne perspektive, 54 dolara ili 47 dolara po DALY, s perspektive platitelja. Usporedivi rezultati dobiveni su u Mozambiku 55. U nekoliko geografskih područja s vrlo niskom endemičnosti, ekonomski podaci koji bi omogućili racionalan izbor između selektivne i opće rutinske imunizacije ostaju neuvjerljivi, ali se temelje na visokim troškovima cjepiva krajem 1990-ih. 56 Postoje dokazi koji upućuju na to da rutinsko cijepljenje odraslih osoba s visokim rizikom na mjestima kao što su zatvori, medicinske ustanove za SPI, centri za liječenje droga i programi štrcaljki mogu dovesti do ušteda 57.

Pasivna imunizacija protiv hepatitisa B

Privremeni imunitet može se dobiti davanjem imunoglobulina hepatitisa B (IHG) kao preventivne mjere nakon kontakta s virusom. Njegova profilaktička primjena u kombinaciji s cjepivom za hepatitis B (koji je aktivna imunizacija) može biti korisna za: (1) novorođenčad čije su majke HBsAg-pozitivne, osobito ako su i same HBsAg-pozitivne; (2) osobe koje su imale perkutani ili transmukozni kontakt s HBsAg-pozitivnom krvi ili tjelesnim tekućinama; (3) pojedinci koji su imali seks s HBsAg pozitivnim partnerom; i (4) pacijenti za zaštitu od HBV re-infekcije nakon transplantacije jetre.

U pravilu, IHH treba koristiti kao dodatak cjepivu protiv hepatitisa B. Čini se da IHH ne suprimira stvaranje anti-HBs nakon istovremene primjene IHH i hepatitis B 2 cjepiva. U stvari, povećana zaštita dokazana je kod novorođenčadi imunizirane cjepivom za hepatitis B i IHH u usporedbi s primjenom samo cjepiva 26.

Kod normalnih novorođenčadi rođenih na HBsAg-pozitivne, ali HBeAg-negativne majke, zaštita od infekcije stečene tijekom perinatalnog razdoblja, postignuta neposredno nakon rođenja (unutar 24 sata) s cijepljenjem protiv hepatitisa B, malo se poboljšava u slučaju dodatne primjene IHH. Nadalje, uzimajući u obzir probleme opskrbe, sigurnosti i troškova, korištenje WIGA-e je u većini slučajeva teško.

Pozicija WHO-a o cjepivu za hepatitis B

Sve dojenčad treba primiti prvu dozu cjepiva protiv hepatitisa B što je prije moguće nakon rođenja, po mogućnosti u prvih 24 sata života. U zemljama s visokom endemičnosti, gdje se HBV uglavnom prenosi s majke na dijete pri rođenju ili s jednog djeteta na drugo u ranom djetinjstvu, prvo cjepivo protiv hepatitisa B je posebno važno pri rođenju, ali čak iu zemljama sa srednjom i niskom endemičnosti, značajan udio kronične infekcije stečena kao rezultat ranog prijenosa.

Uvođenje cjepiva protiv hepatitisa B u roku od 24 sata nakon rođenja trebalo bi biti pokazatelj uspješnosti svih programa imunizacije, a sustavi izvješćivanja i praćenja trebali bi biti ojačani kako bi se poboljšala kvaliteta podataka o dozama cjepiva danim pri rođenju. Nacionalne strategije za prevenciju perinatalnog prijenosa trebale bi uključivati ​​pružanje cjepiva protiv hepatitisa B pri rođenju i visoku pokrivenost cijepljenjem pri rođenju kombiniranjem ojačane zdravstvene službe za majku i dijete s iskusnim zdravstvenim radnikom za cijepljenje i novi pristup cijepljenja za cijepljenje djeca rođena kod kuće.

Doza cjepiva koja se daje pri rođenju mora biti popraćena kako bi se dovršio primarni tijek cijepljenja uz uvođenje druge i treće doze. U većini slučajeva, jedna od dvije opcije smatra se najprihvatljivijom: (1) raspored cijepljenja za hepatitis B, koji uključuje davanje 3 doze cjepiva u prvoj dozi (monovalentno cjepivo) pri rođenju, te 2. i 3. doza (monovalentna ili kombinirano cjepivo), primijenjeno u vrijeme primjene prve i treće doze DPT-a; ili (2) kalendar koji osigurava uvođenje 4 doze cjepiva uz uvođenje prve doze (monovalentno cjepivo) pri rođenju, nakon čega slijedi uvođenje 3 doze monovalentne ili kombinirane vakcine, koje se obično daju djeci s drugim rutinskim cijepljenjem. Ovaj pristup može biti nešto skuplji, ali s programske točke gledišta, on je jednostavniji od kalendara s tri doze i ne dovodi do premale imunizacije onih koji nemaju pristup cijepljenju pri rođenju.

Nema osnova za pojačano cijepljenje protiv hepatitisa B u okviru rutinskih programa imunizacije. Potrebno je razmotriti primopredaju cijepljenja za skupine djece s niskim obuhvatom imunizacije, kao način povećanja broja zaštićene djece. Prioritet treba dati mlađim dobnim skupinama, jer je rizik od razvoja kronične infekcije najveći u tim kohortama.

Primjena imunizacije je vremenski ograničena mogućnost prevencije, te bi se trebala razmotriti na temelju postojećih prioriteta tih aktivnosti.

Potreba za nadopunom cijepljenja za starije dobne skupine, uključujući adolescente i odrasle, određena je epidemiološkim značajkama hepatitisa B u zemlji, a posebno relativnom važnošću smanjenja razine akutnih bolesti povezanih s HBV-om. U zemljama s visokom endemičnosti, cijepljenje dojenčadi i male djece u velikim razmjerima brzo smanjuje učestalost i prijenos HBV-a. U takvoj situaciji, manje važno je cijepljenje starije djece i odraslih, te je prikladnije razmotriti ga nakon što je planiran program imunizacije za dojenčad, te je postignuta visoka razina pokrivenosti cijepljenjem protiv hepatitisa B u dojenčadi i male djece.

U zemljama sa srednjom ili niskom endemičnosti, relativno veliki dio bolesti uzrokovan je akutnim bolestima povezanim s HBV infekcijom koje su dobile starija djeca, adolescenti i odrasli. U takvim epidemiološkim uvjetima, strategije nadoknade imunizacije usmjerene na adolescente mogu se smatrati dodatkom rutinskoj imunizaciji dojenčadi. Moguće dodatne ciljne skupine za nadopunu imunizacije su one s faktorima rizika za HBV infekciju, kao što su potreba za čestom punom krvlju ili krvnim proizvodima, dijalizom, primateljima presađenih organa, osobama koje rade u zatvorima, ljudima koji ubrizgavaju drogu, ljudima koji imaju kućanstvo i seksualne kontakte s pacijentima s kroničnim hepatitisom B, seksualnim radnicama, kao i zdravstvenim radnicima i drugima koji mogu imati kontakt s punom krvlju ili njezinom krvlju uktami u procesu obavljanja svojih profesionalnih dužnosti. Osim toga, putnici koji nisu dovršili cjelovito cjepivo protiv hepatitisa B trebaju primiti cjepivo prije odlaska na endemska područja.

Svjetska iskustva u korištenju cjepiva protiv hepatitisa B i opsežni pregledi koje su proveli neovisni stručni odbori, kao što je GACVS, potvrđuju odličan profil sigurnosti cjepiva. Međutim, kao i kod svih cjepiva, iznimno je važno nastaviti s praćenjem sigurnosti cjepiva.

SZO poziva sve regije i zemlje da razviju ciljeve hepatitisa B koji su prikladni za njihovu epidemiološku situaciju. Ciljevi hepatitisa potrebni su za ljude ili podgrupe populacije područja sa srednjom ili visokom endemičnosti. Evaluacija postizanja ovih ciljeva treba biti usmjerena na pokazatelje pokrivenosti cijepljenjem pri rođenju i pokrivenost 3 doze cjepiva. Evaluacija rezultata ključna je za postizanje ciljeva. Istraživanja seroloških uzoraka ciljnih populacija poslužit će kao metoda za mjerenje učinaka imunizacije i postizanja ciljeva kontrole infekcije; to bi trebalo pratiti nadzor akutnih oblika bolesti i prikupljanje podataka o incidenciji. N

1 Goldstein ST et al. Globalno opterećenje hepatitisom B i učinak cijepljenja. International Journal of Epidemiology, 2005, 34: 1329-1339.

2 Beasley RP i sur. Prevencija perinatalno prenesene infekcije virusom hepatitisa B s hepatitis B imunoglobulinom i cjepivom protiv hepatitisa B. Lancet, 1983, 2: 1099-1102.

3 Wong VC et al. Prevencija prijenosnika HBsAg primjenom cjepiva protiv hepatitisa B i imunoglobulina hepatitisa B. Dvostruko slijepa randomizirana, placebo kontrolirana studija. Lancet, 1984,1: 921-926.

4 de la Hoz F et al. Rekombinantno cjepivo: čimbenici koji utječu na infekciju virusom hepatitisa B i učinkovitost. International Journal of Infectious Diseases, 2008, 12: 183-189.

5 Margolis HS i sur. Prevencija prijenosa virusa hepatitisa B imunizacijom. Analiza trenutnih preporuka. Journal of American Medical Association, 1995, 274: 1201-1208.

6 Goldstein ST at al. Incidencija i faktori rizika za hepatitis B u SAD-u, 1982–1998: implikacije za programe cijepljenja. Journal of Infectious Diseases, 2002, 185: 713-719.

7 Vidi bazu podataka WHO / IVB 2008 na http://www.who.int/immunization_monitoring/data/year_vaccine_introduction.xls i Globalni i regionalni profil imunizacije. Ženeva, Svjetska zdravstvena organizacija, Sustav praćenja bolesti koje se mogu spriječiti, 2009. (http://www.who.int/immunization_monitoring/en/globalsummary/GS_GLOProfile.pdf, pristupljeno rujna 2009.).

8 Dumolard L at al. Provedba cjepiva protiv novorođenčadi hepatitisa B - u svijetu, 2006. Tjedno izvješće o morbiditetu i smrtnosti, 2008, 57: 1249–1252.

9 Hyams KC. Rizici kroničnosti sljedeće infekcije virusom hepatitisa B: pregled. Clinical Infectious Diseases, 1995, 20: 992-1000.

10 Nikolopoulos GK i sur. Utjecaj virusa hepatitisa B na osobe zaražene HIV-om: kohortno istraživanje i meta-analiza. Clinical Infectious Diseases, 2009, 48: 1763-1771.

11 Beasley RP, Hwang LY. Pregled epidemiologije hepatocelularnog karcinoma. U: Hollinger FB, Lemon SM, Margolis HS, eds. Virusni hepatitis i bolest jetre. Zbornik radova Međunarodnog simpozija o virusnom hepatitisu i bolesti jetre 1990. godine. Baltimore, Williams Wilkins 1991: 532-535.

12 Lok AS, McMahon BJ. Smjernice AASLD prakse. Kronični hepatitis B: ažuriranje 2009. Hepatologija, 2009, 50: 1–36.

13 Liaw YF i sur. APASL smjernice za upravljanje HBV-om. Hepatology International, 2008, 2: 263–283.

14 Smjernice EASL kliničke prakse: liječenje kroničnog hepatitisa B. Časopis za hepatologiju, 2009, 50: 227–242.

15 Amirzargar AA i sur. HLA-DRB1, DQA1 i DQB1 reagensi i oni koji ne reagiraju na rekombinantno cjepivo protiv hepatitisa B. Iranian Journal of Immunology, 2008, 5: 92-99.

16 Beran J. Hepatitis B pacijenti prije hemodijalize i hemodijalize. Mišljenje stručnjaka o biološkoj terapiji, 2008, 8: 235–247.

17 Bavdekar SB i sur. Imunogenost i sigurnost cjepiva protiv hepatitisa B / Haemophilus influenzae tipa b u indijskih dojenčadi. Indijska pedijatrija, 2007, 44: 505–105.

18 Pichichero ME i sur. Difterija, toksoid tetanusa, acelularni pertusis, hepatitis B i inaktivirano cjepivo protiv poliovirusa, konjugirano cjepivo i konjugirano cjepivo tipa Haemophilus influenzae tipa b. Journal of Pediatrics, 2007,151: 43-49, e1-2.

19 Heininger U i sur. Podizanje imunizacije heksavalentnom difterijom, tetanusom, acelularnim pertusisom, hepatitisom B, inaktiviranom poliovirusnom cjepivom i krštenjem. Vaccine, 2007, 25: 1055-1063.

20 Jack AD i sur. Koja je razina protutijela za hepatitis B zaštitna? Journal of Infectious Diseases, 1999, 179: 489-492.

21 Viviani S i sur. Cijepljenje protiv hepatitisa B u Gambiji: zaštita od prijevoza u dobi od 9 godina. Vaccine, 1999, 17: 2946-2950.

22 Bialek SR et al. Perspektiva zaštite od infekcije virusom hepatitisa B kod adolescenata cijepljenih cjepivom protiv hepatitisa B, počevši od 15-godišnje studije. Pediatric Infectious Diseases Journal, 2008, 27: 881-885.

23 Floreani A i sur. 18 godina iskustva u zdravstvenim radnicima nakon cijepljenja protiv HBV. Vaccine, 2004, 22: 607-610.

24 Averhoff F et al. Imunogenost cjepiva protiv hepatitisa B. Implikacije za osobe s profesionalnim rizikom od infekcije virusom hepatitisa B. American Journal of Preventive Medicine 1998,15: 1–8.

25 Tan KL et al. Imunogenost rekombinantnog cjepiva hepatitisa B dobivenog iz kvasca u ne-odgovorajućoj perinatalnoj imunizaciji. Journal of American Medical Association, 1994, 271: 859-861.

26 Lee C i sur. Imunizacija hepatitisom B za novorođenčad majki s površinskim antigenima pozitivnim na hepatitis B. Cochrane baza podataka sustavnih recenzija, 2006, (2): CD004790.

27 Chang MH et al. Univerzalno cijepljenje protiv hepatitisa B u Tajvanu i učestalost hepatocelularnog karcinoma u djece. Studijska skupina za dječje hepatome iz Tajvana. New England Journal of Medicine, 1997, 336: 1855–1859.

28 Tablica ocjenjivanja I s ključnim referencama. Zaključak: (i) umjerena infekcija hepatitisom B; (ii) učestalost hepatocelularnog karcinoma; (iii) Smrtnost od HCC-a Za dodatne informacije vidi: http://www.who.int/immunization/hepb_grad_ 24hours.pdf

29 Marion SA i sur. Dugoročno praćenje cjepiva protiv hepatitisa B kod dojenčadi majki nositeljica. American Journal of Epidemiology, 1994, 140: 734-746.

30 Tablica ocjenjivanja II s ključnim referencama. Zaključak: (i) dokazi o umjerenoj kvaliteti cjepiva protiv hepatitisa B koji se daju unutar 7 dana od rođenja kako bi se spriječila infekcija HBV; (ii) dokazi umjerene kvalitete koji podupiru kroničnu HBV infekciju. Dodatne informacije potražite na: http://www.who.int/immunization/hepb_grad_7days.pdf

31 Dumolard L i sur. Provedba cjepiva protiv novorođenčadi hepatitisa B - u svijetu, 2006. Tjedno izvješće o morbiditetu i smrtnosti, 2008, 57: 1249–1252.

32 Levin CE et al. Cjepivo protiv hepatitisa B u napunjenoj štrcaljki u Indoneziji. Bilten Svjetske zdravstvene organizacije, 2005, 83: 456-461.

33 Mangione R et al. Odgođena treća doza cjepiva protiv hepatitisa B i imunološki odgovor. Lancet 1995, 345: 1111-1112.

34 Zdravlje radnika: globalni plan djelovanja. Šezdeseta Svjetska zdravstvena skupština, 2007. (http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA60/A60_R26-en.pdf, pristupljena rujna 2009.) (WHA60 / A60_R26).

35 Bolesti i cjepiva koja se mogu spriječiti cijepljenjem. U: Međunarodna putovanja i zdravlje. Geneva, WHO, 2009: 106-107 (dostupno na http://www.who.int/ith/ITH2009Chapter6.pdf).

36 Banatvala JE, Van Damme P. Hepatitis B cjepivo - trebamo li pojačivače? Journal of Viral Hepatitis, 2003, 10: 1-6.

37 Yuen MF i sur. 18-godišnja naknadna studija prospektivnog randomiziranog ispitivanja cjepiva protiv hepatitisa B. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004, 2: 941-945.

38 Hammitt LL i sur. Imunitet na hepatitis B kod djece cijepljene s rekombinantnim cjepivom za hepatitis B s početkom od 15 godina. Vaccine, 2007, 25: 6958-6964.

39 Lu CY et al. Humoralni i stanični imuni odgovori na pojačavanje cjepiva protiv hepatitisa B 15-18 godina nakon neonatalne imunizacije. Journal of Infectious Diseases, 2008, 197: 1419-1426.

40 van der Sande MA et al. Dugotrajna zaštita od prijevoza virusa hepatitisa B nakon cijepljenja dojenčadi. Journal of Infectious Diseases, 2006, 193: 1528-1535.

41 Tablica ocjenjivanja III s ključnim referencama. Zaključak: (i) hepatitis B primarna serija cjepiva protiv hepatitisa B tijekom 15 godina nakon cijepljenja dojenčadi; (ii) cijepljenje za sprječavanje kronične HBV infekcije tijekom 15 godina nakon cijepljenja dojenčadi; (iii) vakcina niske kvalitete za sprječavanje cjepiva protiv hepatitisa B kako bi se spriječilo post-cijepljenje dojenčadi. Dodatne informacije potražite na: http://www.who.int/immunization/hepb_grad_duration.pdf

42 Losonsky GA i sur. Hepatitis B cijepljenje nedonoščadi: preporuka za odgođenu imunizaciju. Pediatrics, 1999, 103: E14.

43 Saari TN. Imunizacija nedonoščadi i beba s niskim porodom. Pediatrics, 2003, 112: 193–198. (Odbor za pedijatrijsku akademiju za infektivne bolesti).

44 Cornejo-Juárez P i sur. Randomizirano kontrolirano ispitivanje cjepiva protiv virusa hepatitisa B u bolesnika zaraženih HIV-1 u usporedbi s dvije doze. Istraživanje i terapija AIDS-a, 2006.3: 9.

45 Schroth RJ i sur. Cijepljenje za hepatitis B u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega Cochrane baza podataka sustavnih recenzija, 2004, (3): CD003775.

46 Kong NC et al. Novo adjuvantno cjepivo kod bolesnika s hemodijalizom. Kidney International, 2008, 73: 856-862.

47 Europski konsenzus o imunitetu hepatitisa B. Jesu li imunizacije potrebne za cjeloživotni imunitet hepatitisa B? Lancet, 2000, 355: 561-565.

48 Mast EE, Ward JW. Cjepiva protiv hepatitisa B. U: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, eds. Cjepiva, 5. izd. Oxford, Saunders Elsevier, 2008: 205–241.

49 Mikaeloff Y i sur. Hepatitis B je upalno demijelinizacijsko cjepivo nakon prve epizode CNS-a u djetinjstvu. Brain, 2007, 130: 1105-1110.

50 Yu O i sur. Cjepivo protiv hepatitisa B i bolesti štitnjače: studija o sigurnosti cjepiva. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2007, 16: 736-745.

51 Duclos P. Slijedi cjepivo protiv hepatitisa B. Mišljenje stručnjaka o sigurnosti lijekova, 2003, 2: 225–231.

52 Vidi http://www.who.int/vaccine_safety/topics/hepatitisb/en/index.html

53 Harris A, Yong K, Kermode M. Hib-HepB: analitički pristup odlučivanju o troškovnoj učinkovitosti. Australian Journal of Public Health, 2001, 25: 222-292.

54 Kim SY, Salomon JA, Goldie SJ. Zemlje s niskim dohotkom dobile su ekonomsku procjenu hepatitisa B: koristeći krivulje isplativosti. Bilten Svjetske zdravstvene organizacije, 2007, 85: 833-842.

55 Griffiths UK, Hutton G, Das Dores Pascoal E. Trošak učinkovitosti uvođenja cjepiva protiv hepatitisa B u usluge imunizacije dojenčadi u Mozambiku. Zdravstvena politika i planiranje, 2005, 20: 50–59.

56 Beutels P et al. Izjava o konsenzusu usmjerena na virusni hepatitis. Pharmacoeconomics, 2002, 20: 1-7.

57 Rich JD i sur. Pregled slučaja cijepljenja visokog rizika odraslih osoba s hepatitisom B. American Journal of Medicine, 2003, 114: 316-318.