U ovom članku možete pročitati upute za uporabu lijeka Daclatasvir. Predstavljeni su pregledi posjetitelja stranice - potrošači ovog lijeka, kao i mišljenja medicinskih stručnjaka o uporabi Daclatasvira u svojoj praksi. Veliki zahtjev za aktivnijim dodavanjem povratnih informacija o lijeku: lijek je pomogao ili nije pomogao u uklanjanju bolesti, kakve su komplikacije i nuspojave zabilježene, možda nije naveo proizvođač u bilješci. Analozi Daklatasvira u prisutnosti raspoloživih strukturnih analoga. Koristi se za liječenje kroničnog hepatitisa C u odraslih, djece, kao i tijekom trudnoće i dojenja. Sastav antivirusnog lijeka i režima liječenja.
Daklatasvir (Daklatasvir) - visoko je specifično sredstvo izravnog djelovanja protiv virusa hepatitisa C (HCV) i nema izraženu aktivnost prema drugim virusima koji sadrže RNA i DNA, uključujući i virus humane imunodeficijencije (HIV). Daklatazvir je inhibitor nestrukturalnog proteina 5A (NS5A), multifunkcionalnog proteina potrebnog za replikaciju HCV-a, i tako potiskuje dvije faze životnog ciklusa virusa - replikaciju virusa i skup viriona virusa. Na temelju in vitro podataka i podataka o računalnoj simulaciji, daklatazvir stupa u interakciju s N-terminusom unutar domene 1 proteina, što može uzrokovati strukturne distorzije koje ometaju ostvarivanje funkcija NS5A proteina. Utvrđeno je da je lijek snažan pangenotipski inhibitor replikacijskog kompleksa virusa hepatitisa C genotipova 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a s vrijednostima učinkovite koncentracije (50% redukcije, EC50) od pikomolara do nanomolarnog niskog. U staničnim replikonskim testovima, vrijednosti EC50 daklatazvira variraju od 0.001 do 1.25 nM s genotipovima la, lb, 3a, 4a, 5a i 6a i od 0.034 do 19 nM s genotipom 2a. Osim toga, daklatazvir inhibira genotip 2a virusa hepatitisa C (JFH-1) s EC50 vrijednosti od 0.020 nM. Kod genotipa 1a kod zaraženih pacijenata koji nisu prethodno primali liječenje, pojedinačna doza daklatazvira od 60 mg dovodi do prosječnog smanjenja količine virusa, mjerenog nakon 24 sata, za 3,2 log10 IU / ml.
Istraživanja na staničnoj kulturi također su pokazala poboljšanje antivirusnog učinka lijeka kada se koriste zajedno s inhibitorima interferona alfa i NS3 proteaze, ne-nukleozidnim inhibitorima NS5B i NS5B nukleozidnim analozima. Kod svih navedenih skupina lijekova nije uočen antagonizam antivirusnog učinka.
Otpornost na kulturu stanica
Aminokiselinske supstitucije koje uzrokuju otpornost na daklatazvir u HCV genotipovima 1-6 izolirane su u staničnom sustavu replikona i promatrane u N-terminalnom području 100 aminokiselinskih ostataka NS5A. L31V i Y93H su često opaženi u genotipu lb, a supstitucije za M28T, L31V / M, Q30E / H / R i Y93C / H / N su često opažene u genotipu la. Zamjene pojedinačnih aminokiselina općenito uzrokuju nisku razinu rezistencije (EC50 manje od 1 nM za L31V, Y93H) za genotip 1b i više razine rezistencije za genotip 1a (do 350 nM za Y93N).
Otpornost u kliničkim studijama
Učinak izvornog HCV polimorfizma kao odgovor na terapiju
Tijekom istraživanja, odnos između prirodno nastalih originalnih supstitucija NS5A (polimorfizam) i ishoda tretmana je pokazao da učinak polimorfizma NS5A ovisi o režimu liječenja.
Terapija kombinacijom lijekova Daclatasvir + Asunaprevir
U kliničkim ispitivanjima faze 2-3, učinkovitost kombinacije Daclatasvir + Asunaprevir bila je smanjena u bolesnika zaraženih s HCV genotipom 1b s izvornim NS5A L31 i / ili Y93M zamjenama. 40% (48/119) pacijenata s NS5A L31 i / ili Y93H supstitucijama postiglo je održivi virološki odgovor (SVR12) u usporedbi s 93% (686/742) pacijenata bez ovih tipova polimorfizma. Početna prevalencija NS5A L3 I i Y93H supstitucija bila je 14%; 4% - za L31 zasebno, 10% - za Y93H odvojeno i 0.5% - L31 + Y93H. Od 127 slučajeva virološke neučinkovitosti pri početnoj zamjeni NS5A, 16% je imalo samo L31, 38% je imalo samo Y93H, a 2% imalo je L31 + Y93H.
Kombinirana terapija Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin
Od 373 bolesnika koji su bili sekvencionirani, u studiji ove kombinacije, 42 bolesnika imalo je početne zamjene povezane s rezistencijom na daklatasvir. Od tih 42 bolesnika, 38 je dostiglo SVR12, 1 bolesnik je imao ne-virusni neuspjeh, a 3 bolesnika su pokazala virološki neuspjeh (1 bolesnik s genotipom 1a imao je zamjenu NS5A-L31M, a 1 je imao NS5A-Y93F na početku; 1 pacijent s genotipom 1b postojala je zamjena za NS5A-L31M na izvornoj razini).
struktura
Daklatasvira dihidroklorid + pomoćne tvari.
farmakokinetika
Farmakokinetička svojstva daklatazvira procijenjena su kod odraslih zdravih dobrovoljaca i bolesnika s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa C. Nakon ponovljene oralne primjene daklatazvira u dozi od 60 mg 1 puta dnevno u kombinaciji s peginterferonom alfa i ribavirinom, srednja vrijednost (koeficijent varijabilnosti,%) Cmax daclatasvira je 1534 58) ng / ml, površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUCo-24h) bila je 14122 (70) ng x h / ml, a Cmin je bila 232 (83) ng / ml.
Apsorpcija je brza. Smax daklatazvira opaža se 1-2 sata nakon gutanja. AUC, Smax, Cmin u krvi su ovisni o dozi, a stabilna razina daklatazvira u krvnoj plazmi je promatrana 4. dana primjene lijeka kada se uzima oralno jednom dnevno. Istraživanja nisu otkrila razlike u farmakokinetici lijeka u bolesnika s hepatitisom C i zdravim dobrovoljcima. Istraživanja provedena s humanim Caco-2 stanicama pokazala su da je daklatazvir supstrat za P-glikoprotein (P-gp). Apsolutna bioraspoloživost lijeka je 67%.
U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima utvrđeno je da jedna doza od 60 mg daklatazvira 30 minuta nakon obroka s visokim udjelom masti (oko 1000 Kcal sa sadržajem masti od oko 50%) smanjuje Cmax lijeka u krvi za 28% i AUC za 23%. Uzimanje lijeka nakon laganog obroka (275 Kcal sa sadržajem masti od oko 15%) nije promijenilo koncentraciju lijeka u krvi.
U studijama je ustanovljeno da je daklatazvir supstrat izoenzima CYP3A, dok je CYP3A4 glavni izoform CYP odgovoran za metabolizam lijeka. Nedostaju metaboliti sa sadržajem više od 5% koncentracije izvorne tvari.
Nakon peroralne primjene pojedinačnih doza daklatazvir obilježenih radioaktivnim ugljikom C14 ([14C] -daklatasvir) od strane zdravih dobrovoljaca, 88% svih radioaktivnosti je eliminirano izmetom (53% nepromijenjeno), 6,6% izlučeno je urinom (uglavnom nepromijenjeno).
Nakon ponovljenog uzimanja daklatazvira kod bolesnika inficiranih s HCV, T1 / 2 daklatazvira kretao se u rasponu od 12 do 15 sati, a kod bolesnika koji su uzimali daklatazvir u tabletama od 60 mg, nakon čega je uslijedila intravenska primjena 100 μg [13C, 15N] -daklatazvir, ukupni klirens bio je 4,24 L / h.
Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom
Usporedba vrijednosti AUC u bolesnika s HCV infekcijom i normalnom funkcijom bubrega (CC 90 ml / min) i bolesnika s HCV infekcijom s oštećenom funkcijom bubrega (CC 60, 30 i 15 ml / min) pokazala je povećanje AUC za 26%, 60% i 80%. % (nevezana AUC - 18%, 39%, 51%). U bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti koji zahtijevaju hemodijalizu, došlo je do povećanja AUC za 27% (povezano - za 20%) u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Statistička analiza populacije bolesnika s infekcijom HCV-om pokazala je porast AUC u bolesnika s blagom i umjerenom bubrežnom insuficijencijom, ali veličina tog povećanja nije klinički značajna za farmakokinetiku daklatazvira. Zbog visokog stupnja vezanja daklatazvira za proteine, hemodijaliza ne utječe na njegovu koncentraciju u krvi. Promjene u dozi lijeka u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom nisu potrebne.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Ispitivanja farmakokinetike daklatazvira u dozi od 30 mg provedena su uz sudjelovanje bolesnika s hepatitisom C s blagom, umjerenom i teškom jetrenom insuficijencijom (klase A do C na Child-Pugh skali) u usporedbi s bolesnicima bez oštećenja jetre. Vrijednosti Cmax i AUC daklatazvira (slobodne i vezane za proteine) bile su niže u prisutnosti zatajenja jetre u usporedbi s vrijednostima ovih parametara kod zdravih dobrovoljaca, ali to smanjenje koncentracije nije bilo klinički značajno. Nema potrebe mijenjati dozu lijeka u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.
Stariji pacijenti sudjelovali su u kliničkim ispitivanjima (310 osoba bilo je u dobi od 65 godina i starije i 20 osoba u dobi od 75 godina i starije). Promjene u farmakokinetici, kao i profili učinkovitosti i sigurnosti lijeka u starijih bolesnika nisu uočeni.
Postoje razlike u ukupnom klirensu (CL / F) daklatazvira, dok je CL / F u žena niža, ali ta razlika nije klinički značajna.
svjedočenje
Liječenje kroničnog hepatitisa C u bolesnika s kompenziranom bolešću jetre (uključujući cirozu) u sljedećim kombinacijama lijeka daklatasvir:
- s asunaprevirom za pacijente s hepatitisom A genotipa 1b;
- s lijekovima asunaprevir, peginterferon alfa i ribavirin - za pacijente s genotipom virusa hepatitisa 1.
Oblici oslobađanja
Tablete, obložene 30 mg i 60 mg.
Upute za uporabu i režime
Preporučeni režim doziranja
Preporučena doza lijeka Daclatasvir je 60 mg 1 put dnevno, bez obzira na pisanje recepcije. Lijek se treba koristiti u kombinaciji s drugim lijekovima. Preporuke za doze drugih lijekova navedene su u odgovarajućim uputama za medicinsku uporabu. Liječenje se preporuča pacijentima koji nisu prethodno liječeni od kroničnog hepatitisa C, kao i pacijentima s prethodnim neuspjehom liječenja.
Preporučeni režimi liječenja za Daclatasvir kada se koristi u dozi od 60 mg jednom dnevno kao dio kombinirane terapije:
- Genotip 1b - lijekovi: daklatasvir + asunaprevir - trajanje terapije: 24 tjedna.
- Genotip 1 - lijekovi: daklatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa i ribavirin - trajanje terapije: 24 tjedna.
Moguće sheme i trajanje liječenja antivirusnim lijekovima za kronični hepatitis, ovisno o genotipu:
Promjena doze i zaustavljanje terapije
Nakon početka liječenja, ne preporučuje se promjena doze lijeka Daclatasvir. Da biste promijenili dozu drugih lijekova, morate pročitati odgovarajuće upute za medicinsku uporabu. Treba izbjegavati prekid liječenja; međutim, ako je prekid liječenja bilo kojim lijekom iz režima nužan zbog nepoželjnih reakcija koje su se dogodile, ne treba davati lijek Daclatasvir kao monoterapiju.
Tijekom liječenja potrebno je pratiti virusno opterećenje (količinu HCV HCV u krvi pacijenta). Bolesnici s neodgovarajućim virološkim odgovorom tijekom liječenja s niskim stupnjem vjerojatnosti će postići SVR, a ova skupina će vjerojatno razviti otpornost. Prekid liječenja preporuča se u bolesnika s virološkim probojima - povećanje razine HCV RNA za više od 1 log10 s prethodne razine.
U slučaju preskakanja sljedeće doze Daclatasvira do 20 sati, pacijent bi trebao uzeti lijek što je prije moguće i nastaviti slijediti početni režim. Ako je prošlo više od 20 sati otkad je doza bila preskočena iz planiranog vremena za uzimanje lijeka, pacijent bi trebao preskočiti uzimanje ove doze, sljedeću dozu treba uzeti u skladu s početnim režimom liječenja.
Bolesnici s zatajenjem bubrega
Nije potrebno mijenjati dozu kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom bilo kojeg stupnja.
Bolesnici s zatajenjem jetre
Promjene doze u bolesnika s blagom jetrenom insuficijencijom (razred A na Child-Pugh skali) nisu potrebne. U ispitivanjima s blagom (klasa A na Child-Pugh skali), umjerenom (klasa B na Child-Pugh skali) i teškom (stupanj C na Child-Pugh skali) zatajenje jetre, nisu nađene značajne promjene u farmakokinetici lijeka. Djelotvornost i sigurnost primjene kod dekompenziranog zatajenja jetre nije utvrđena.
Snažni inhibitori sustava izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4)
Doza Daclatasvira treba smanjiti na 30 mg 1 put dnevno kada se koristi istodobno s jakim inhibitorima CYP3A4 izoenzima (koristite tabletu od 30 mg; ne drobite tabletu od 60 mg). Istovremena primjena jakih i blagih inhibitora CYP3A4 izoenzima kontraindicirana je kada se koriste režimi koji uključuju lijek Sunwepra.
Umjereni induktori izoenzima CYP3A4
Doza Daclatasvira treba povećati na 90 mg 1 put dnevno (3 tablete od 30 mg ili 1 tableta od 60 mg i 1 tableta od 30 mg) uz istovremenu uporabu umjerenih induktora izoenzima CYP3A4. Istovremena primjena umjerenih induktora izoenzima CYP3A4 kontraindicirana je u primjeni shema koje uključuju lijek Sunvepra.
Nuspojave
Daklatasvir se koristi samo kao dio režima kombinirane terapije. Trebali biste biti upoznati s nuspojavama lijekova uključenih u terapiju prije početka terapije. Nuspojave lijekova (NLR) povezane s primjenom asunaprevira, peginterferona alfa i ribavirina opisane su u uputama za medicinsku primjenu tih lijekova.
Sigurnost daklatazvira procijenjena je u 5 kliničkih ispitivanja na bolesnicima s kroničnim hepatitisom C koji su primili 60 mg lijeka Daklatasvir 1 put dnevno u kombinaciji s asunaprevirom i / ili peginterferonom alfa i ribavirinom. Podaci o sigurnosti primjene navedeni su u nastavku za režime liječenja.
- glavobolja;
- proljev, konstipacija;
- mučnina, povraćanje;
- umor;
- povećana ALT;
- pojačati ACT;
- osip na koži;
- svrbež;
- alopecija (alopecija);
- eozinofilija, trombocitopenija, anemija;
- groznica;
- slabost;
- zimice;
- nesanica;
- smanjen apetit;
- neudobnost u trbuhu;
- bol u gornjem dijelu trbuha;
- stomatitisa;
- nadutost;
- povišeni krvni tlak;
- bol u zglobovima;
- ukočenost mišića;
- nasopharyngitis;
- bol u orofarinksu;
- povećana aktivnost gama-globulin transferaze, alkalne fosfataze, lipaze, hipoalbuminemije.
Daklatasvir u kombinaciji s asunaprevirom, peginterferonom alfa i ribavirinom:
- povećan umor;
- glavobolja;
- svrbež;
- astenija;
- stanje slično gripi;
- nesanica;
- anemija;
- osip;
- alopecije;
- razdražljivost;
- mučnina;
- suha koža;
- smanjen apetit;
- bol u mišićima;
- groznica;
- kašalj;
- kratak dah;
- neutropenija, limfopenija;
- proljev;
- bol u zglobovima.
Ako se bilo koja od navedenih smjernica pogorša ili primijetite bilo koje druge nuspojave koje nisu navedene u uputama, obavijestite svog liječnika.
kontraindikacije
- lijek se ne smije koristiti kao monoterapija;
- preosjetljivost na daklatazvir i / ili bilo koju pomoćnu komponentu lijeka;
- u kombinaciji sa potentnim induciraju izoenzima CYP3A4 (zbog manje koncentracije daklatasvira krvi, smanjuje učinkovitost), kao antiepileptici (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, okskarbazepin), antibakterijska sredstva (rifampicin, rifabutin rifapentim), sustavne glukokortikoidima (GCS) ( deksametazon), biljni lijekovi (pripravci na bazi Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
- istovremena primjena umjerenih induktora izoenzima CYP3A4 kontraindicirana je kod primjene režima koji uključuju asunaprevir;
- u prisutnosti kontraindikacija za primjenu lijekova kombiniranog režima (asunaprevir i / ili peginterferon alfa + ribavirin);
- manjak laktaze, nepodnošenje laktoze, malapsorpcija glukoze-galaktoze;
- trudnoća i dojenje;
- do 18 godina (djelotvornost i sigurnost nisu proučavane).
Budući da se lijek koristi kao kombinacijski režim, kombinacijsku terapiju treba primjenjivati s oprezom u uvjetima opisanim u uputama za uporabu svakog lijeka koji je dio režima (asunaprevir i / ili peginterferon alfa i ribavirin).
Sigurnost kombinirane terapije nije ispitana u bolesnika s dekompenziranim bolestima jetre, kao ni u bolesnika nakon transplantacije jetre.
Kombinirana uporaba lijeka Daclatasvir s drugim lijekovima može dovesti do promjena u koncentraciji i Daclatasvira i aktivnih sastojaka drugih lijekova.
Koristiti tijekom trudnoće i dojenja
Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih studija koje uključuju trudnice. U ispitivanjima na životinjama s primjenom daklatazvira u dozama većim od preporučenih terapija (4,6 puta (štakori) i 16 puta (kunići)) nije bilo negativnog učinka na fetalni intrauterini razvoj, dok su čak i više koncentracije lijeka (25 (štakori) i 72 puta (kunići)) otkrili su negativne učinke i za majku i za fetus. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja Daclatasvirom i unutar pet tjedana nakon završetka liječenja.
Primjena kombinacije Daclatasvir + Asunaprevir tijekom trudnoće kontraindicirana je. Nije poznato prelazi li daklatazvir u majčino mlijeko. Daklatazvir je prodirao u majčino mlijeko štakora u laktaciji u koncentracijama koje su prelazile koncentraciju u plazmi 1,7-2 puta, pa je za vrijeme liječenja Daclatasvirom dojenje trebalo prekinuti.
Daklatasvir + Asunaprevir + Peginterferon Alfa + Ribavirin
Primjena ribavirina može uzrokovati malformacije fetusa, fetalnu smrt i pobačaj, pa se stoga pri primjeni režima terapije koji uključuje ribavirin treba pažljivo provoditi. Potrebno je spriječiti početak trudnoće kako u samim bolesnicima tako iu ženama čiji spolni partneri dobivaju naznačenu terapiju. Terapija ribavirinom ne smije započeti dok pacijent ne može podnijeti dijete, a njihovi muški spolni partneri koriste najmanje 2 učinkovite metode kontracepcije, što je potrebno kako tijekom terapije, tako i najmanje 6 mjeseci nakon toga. završetak. Tijekom tog razdoblja potrebno je izvršiti standardne testove trudnoće. Kada se koriste oralni kontraceptivi kao način prevencije trudnoće, preporučuje se uporaba visokih doza oralnih kontraceptiva (koji sadrže najmanje 30 µg etinil estradiola u kombinaciji s noretindron acetatom / noretindronom).
Proučavanje interferona u pokusima na životinjama bilo je povezano s abortivnim učincima, čija se mogućnost kod ljudi ne može isključiti. Stoga, prilikom primjene terapije, i pacijenti i njihovi partneri trebaju koristiti odgovarajuću kontracepciju.
Primjena kod djece
Lijek je kontraindiciran u djece i adolescenata mlađih od 18 godina (djelotvornost i sigurnost nisu proučavane).
Posebne upute
Daklatasvir se ne smije koristiti kao monoterapija.
Od više od 2.000 pacijenata uključenih u klinička ispitivanja kombinirane terapije s Daclatasvirom, 372 bolesnika su imala kompenziranu cirozu (razred A na Child-Pugh skali). Nije bilo razlike u stopama sigurnosti i djelotvornosti kod bolesnika s kompenziranom cirozom i bolesnika bez ciroze. Sigurnost i djelotvornost lijeka Daclatasvir u bolesnika s dekompenziranom cirozom nije utvrđena. Nema potrebe mijenjati dozu Daclatasvira u bolesnika sa slabim (klasa A na Child-Pugh skali), umjerenom (klasa B po Child-Pugh skali) ili teškom (klasa C na Child-Pugh skali) abnormalnom funkcijom jetre.
Sigurnost i djelotvornost kombinirane terapije Daclatasvirom u bolesnika s transplantiranom jetrom nije utvrđena. Iskustvo s primjenom Daclatasvira nakon transplantacije jetre je ograničeno.
Učinak daklatazvira na QTc interval procjenjivan je u randomiziranoj, placebo kontroliranoj studiji na zdravim dobrovoljcima. Pojedinačne doze od 60 mg i 180 mg daklatazvira nisu imale klinički značajan učinak na QTc interval, korigiran prema Frederickovoj formuli (QTcF). Nije bilo značajne veze između povišenih koncentracija daclatasvira u plazmi i promjena u QTc. Istodobno, jedna doza od 180 mg daklatazvira odgovara maksimalnoj očekivanoj koncentraciji lijeka u plazmi u kliničkoj uporabi.
Primjena lijeka za liječenje kroničnog hepatitisa C u bolesnika s koinfekcijom s virusom hepatitisa B ili virusom humane imunodeficijencije nije ispitana. Lijek Daklatasvir sadrži laktozu: 1 tableta 60 mg (dnevna doza) sadrži 115,50 mg laktoze.
Odgovarajuće metode kontracepcije treba primijeniti unutar 5 tjedana nakon završetka Daclatasvir terapije.
Vrijedno je spomenuti aktivan razvoj i uvođenje kineske, egipatske i indijske proizvodnje Daclatasvir u proizvodnju generičkih lijekova kako bi se povećala priuštivost cijene ovog lijeka, budući da izvorni lijekovi na bazi Daclatasvira imaju vrlo visoku cijenu liječenja.
Proučavana je kombinacija daklatazvira i sofosbuvira: sofosbuvir 400 mg, daclatasvir 60 mg, jednom dnevno tijekom 12 ili 24 tjedna. U nekim skupinama bolesnici su također uzimali ribavirin. U nekim je skupinama postojala uvodna faza uzimanja sofosbuvira, 7 dana.
- Bolesnici s genotipovima 1a i 1b koji prije nisu primali terapiju;
- Bolesnici s genotipovima 2 i 3 koji prije nisu primali terapiju;
- Bolesnici s genotipom 1 koji nisu prošli kroz trostruku terapiju (telaprevir ili boceprevir u kombinaciji s pegiliranim interferonima i ribavirinom) stari su 24 tjedna.
Rezultati izvedbe:
- Bolesnici s genotipom 1 - odgovor je 100%.
- Bolesnici s genotipovima 2 i 3 - od 86% do 100%.
- 100% bolesnika iz skupine koja nije odgovaralo za trostruku terapiju odgovorilo je na terapiju daclatasvir + sofosbuvir.
Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima, mehanizmima
Nisu provedena istraživanja o mogućem utjecaju uporabe lijeka na sposobnost upravljanja i rada s mehanizmima. Ako pacijent doživi vrtoglavicu, umanjenu pažnju, nejasnoću / smanjenu oštrinu vida, ovi štetni događaji primijećeni su pri primjeni režima liječenja s peginterferonom alfa, što može utjecati na sposobnost koncentracije, treba se suzdržati od vožnje i mehanizama.
Interakcija lijekova
Zbog činjenice da se lijek Daclatasvir koristi kao dio kombiniranih režima liječenja, treba biti upoznat s mogućim interakcijama sa svakim od lijekova u režimu. U imenovanju istodobne terapije treba slijediti najviše konzervativne preporuke.
Daklatazvir je supstrat izoenzima CYP3A4, stoga umjereni i jaki induktori CYP3A4 izoenzima mogu smanjiti razinu daklatazvira u plazmi i terapijski učinak daklatazvira. Snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 mogu povećati koncentraciju daklatazvira u serumu. Daklatazvir je također supstrat transportnog P-glikoproteina (P-gp), ali kombinirana upotreba sredstava koja utječu samo na svojstva P-gp (bez istovremenog djelovanja na CYP3A izoenzim) nije dovoljna za dobivanje klinički značajnog učinka na koncentraciju daklatazvira u plazmi.
Daklatazvir je inhibitor P-gp, polipeptid organskog anionskog transporta (TPOA) 1B1 i 1B3 i otpornost na rak dojke (BCRP). Upotreba lijeka Daklatasvir može povećati sistemske učinke lijekova koji su supstrati P-glikoproteina ili transportnog polipeptida organskih aniona 1B1 / 1B3 ili BCRP, koji mogu povećati ili produžiti njihov terapeutski učinak i povećati štetne događaje. Treba biti oprezan kada se koriste daklatazvir i supstrati ovih izoenzima / nosača zajedno, posebno u slučaju uskog terapeutskog raspona potonjih.
Lijekovi, čija je uporaba u kombinaciji s lijekom Daclatasvir kontraindicirana:
- Antiepileptici (karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin)
- Antibakterijska sredstva (Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin)
- Glukokortikosteroidi (deksametazon)
- Biljni pripravci (preparati Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).
Promjene u dozi asunaprevira nisu potrebne.
Promjene u dozi daklatasvira, peginterferona alfa ili ribavirina nisu potrebne.
Promjene u dozama daklatasvira i simeprevira nisu potrebne.
Promjene u dozi daklatazvira i sofosbuvira nisu potrebne.
Doza daklatasvira treba smanjiti na 30 mg 1 put dnevno uz istodobnu primjenu atazanavira / ritonavira ili drugih jakih inhibitora izoenzima CYP3A4.
Doza daklatasvira treba smanjiti na 30 mg 1 put dnevno uz istovremenu primjenu boceprevira ili drugih jakih inhibitora izoenzima CYP3A4.
Nije potrebno mijenjati dozu daklatasvira i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI).
Doza daklatasvira treba povećati na 90 mg 1 put dnevno uz istovremenu primjenu efavirenza ili drugih umjerenih induktora izoenzima CYP3A4.
Zbog nedovoljnih podataka ne preporučuje se zajednička uporaba lijeka Daclatasvir i etravirina ili nevirapina.
Nije potrebno mijenjati dozu daklatasvira i rilpivirina.
Nije potrebno mijenjati dozu inhibitora daklatazvira i integraze.
Nije potrebno mijenjati dozu daklatazvira i enfuvirtida.
Nije potrebno mijenjati dozu daklatasvira i maraviroka.
Doza lijeka daklatasvir treba smanjiti na 30 mg 1 put dnevno uz istodobnu primjenu cobicistata ili drugih jakih inhibitora izoenzima CYP3A4.
Doza daklatasvira vjerojatno bi trebala biti smanjena na 30 mg 1 put dnevno uz istodobnu primjenu klaritromicina, telitromicina ili drugih jakih inhibitora izoenzima CYP3A4.
Kombinirana uporaba lijeka Daklatasvir i eritromicina može dovesti do povećanja koncentracije daklatazvira.
Promjene u dozama daklatasvira i azitromicina ili ciprofloksacina nisu potrebne.
Preporučuje se pažljivo praćenje sigurnosti primjene na početku primjene Daclatasvir režima u bolesnika koji uzimaju dabigatran eteksilat ili druge P-gp supstrate s uskim terapijskim rasponom.
Promjene u dozi daklatazvira i varfarina nisu potrebne.
Promjene u dozi daklatazvira i escitaloprama nisu potrebne.
Doza lijeka daklatasvir treba smanjiti na 30 mg 1 put dnevno uz istodobnu primjenu ketokonazola ili drugih jakih inhibitora izoenzima CYP3A4.
Suzbijanje P-gp daklatazivom Digoksin i drugi P-gp supstrati s uskim terapeutskim rasponom trebaju se koristiti s oprezom kada se koriste zajedno s daklatazvirom. Potrebno je propisati najnižu dozu digoksina i pratiti razinu digoksina u krvnoj plazmi. Da bi se postigao željeni terapeutski učinak, treba koristiti titriranje doze.
Primjena lijeka Daclatasvir zajedno s blokatorima "sporih" kalcijevih kanala može dovesti do povećanja koncentracije daklatazvira u krvnoj plazmi. Takve se kombinacije moraju koristiti s oprezom.
Primjena lijeka Daclatasvir zajedno s lijekom verapamilom može dovesti do povećanja koncentracije daklatazvira u krvnoj plazmi. Takve se kombinacije moraju koristiti s oprezom.
Promjene u dozi daklatazvira i ciklosporina nisu potrebne.
Promjene u dozi daklatasvira i imunosupresiva nisu potrebne.
Potrebno je paziti kada se zajedno koriste supstrati Daclatasvir i Rosuvastatin ili drugi OATP1B1, OATP1B3 i BCRP. Povećanje koncentracije statina u plazmi očekuje se zbog inhibicije OATP1B1 i / ili BCRP s daclatasvirom.
Promjene u dozi daklatasvira i buprenorfina nisu potrebne.
Analogi lijeka Daclatasvir
Strukturni analozi aktivne tvari:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
Analogi terapijskog učinka (sredstva za liječenje kroničnog hepatitisa C):
- Algeron;
- Altevir;
- ALFARON;
- Asunaprevir;
- Ingaron;
- Intron A;
- Layfferon;
- Ledipasvir;
- Moliksan;
- neovir;
- Pegasys;
- peginterferon;
- PegIntron;
- Realdiron;
- Reaferon EU;
- Rebetol;
- Medunov ribavirin;
- ribamidil;
- Roferon A;
- Sovriad;
- sofosbuvir;
- Ferrovir;
- Tsikloferon.
Natdak s Daclatasvirom za hepatitis C
Natdak je lijek koji sadrži aktivnu komponentu Daclatasvir i koristi se za liječenje hepatitisa C. t gdje možete kupiti lijek.
Daklatazvir kao sastojak lijeka Nathak
Daklatazvir blokira umnožavanje HCV virusa i njegovo širenje iz zahvaćenih stanica jetre u cijelom tijelu, sprečavajući oštećenje zdravih stanica. Ovo svojstvo dopušta uporabu lijekova s Daclatasvirom za liječenje hepatitisa C. Osim izvornih antivirusnih lijekova, koriste se i generici, čiji je trošak znatno manji.
Idite na web-mjesto dobavljača
Cijena i gdje kupiti Daclatasvir
Cijena po kojoj možete kupiti Daclatasvir ovisi o proizvođaču lijekova u koje je uključen. Optimalna cijena i kvaliteta su indijski lijekovi Daclatasvir.
Ovu komponentu možete kupiti u sklopu pripreme Natdac-a ili zasebno. Jedno pakiranje sadrži 28 tableta od 60 mg. Za minimalno liječenje potrebno je 80 tableta. Lijek možete kupiti u ljekarni ili na službenoj web-stranici, koja ga isporučuje izravno iz Indije. Da biste to učinili, morate prvo naručiti Daclatasvir.
Često se Daklatasvir propisuje zajedno sa Sofosbuvirom. Nakon ispunjavanja zahtjeva na web-lokaciji, upravitelj se kontaktira s kupcem kako bi pojasnio pojedinosti pošiljke. Dostava se provodi u skladu s normama prijevoza: lijek se zapečati u toplinskoj ambalaži kako bi se očuvala njegova svojstva. To je 100% jamstvo da će kupac dobiti kvalitetan proizvod.
Koliko je Daclatasvir
Kao što se može vidjeti iz tablice, cijena Daclatasvira za 1 paket od 28 tableta varira ovisno o proizvođaču, cijena izvornog lijeka je viša od generičkih.
Cijene Sofosbuvir
- Moskva - 7 600 p.
- Sankt Peterburg - 7 600 str.
- Krasnojarsk - 7 600 str.
- Samara - 7 600 str.
- Ukrajina, Kijev - 3 150 UAH.
- Ukrajina, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
- Belorusija, Minsk - 215 bijela. trljati.
- Indija - 370 dolara
Znajući trošak 1 paketa, lako je izračunati potrebna sredstva za cijeli tijek liječenja (minimalno trajanje uzimanja tableta je 80 dana, prema indikacijama, trajanje liječenja se može povećati).
Idite na web-mjesto dobavljača
Liječnici recenzije o Daclatasvir
Pregledi liječnika koji su svojim pacijentima propisali ovaj lijek govore o učinkovitosti liječenja Daclatasvirom.
Više od 20 godina radim u odjelu za hepatitis bolnice za zarazne bolesti. Najbolji učinak u borbi protiv hepatitisa C može se postići liječenjem Daclatasvirom zajedno sa Sofosbuvirom. Ova kombinacija lijekova je optimalna s minimalnom količinom nuspojava. Takvom shemom terapije moguće je poboljšati kvalitetu života pacijenata i odgoditi razvoj ozbiljnih komplikacija hepatitisa C, kao što su ciroza jetre, ascites.
Galina Timofeevna, liječnica specijalistica za virusne bolesti
Daklatasvir 60 mg - učinkovit antivirusni lijek koji se koristi u liječenju hepatitisa C. Cijena lijeka ovisi o sastavu (skupa sredstva su skuplja) i zemlji podrijetla. Najproračunskija opcija su lijekovi proizvedeni u Indiji. Jedan od njih je Natdac Daclatasvir. Nakon uzimanja ovog lijeka, HCV virus prestaje otkrivati u testovima krvi. To je bolje nego bilo koji pregled potvrđuje učinkovitost alata. Tijekom liječenja potrebno je strogo slijediti upute za uporabu i preporuke stručnjaka.
Olga Adamovna, hepatolog (terapeut)
Pregled pacijenata za Daclatasvir
Pregledi pacijenata koji su bili podvrgnuti liječenju Daclatasvirom potvrđuju visoku antivirusnu aktivnost lijeka. Upoznajmo se s nekim od njih.
U mladosti, često ne razmišljate o posljedicama, počnete razmišljati glavom tek nakon pljuska groma. Nakon vojske ušao sam u društvo narkomana. Mislio sam da se ništa loše neće dogoditi ako nekoliko puta ubrizgam zajedno sa svima. Godinu dana kasnije, dok sam bio na liječničkom pregledu na klinici, saznao sam da sam dobio hepatitis C. Počela su duga putovanja liječnicima i bolnicama. Nakon injekcija, svaki put kad se strahovito tresao, temperatura se povećavala, pojavila se otpornost na interferon.
Bio sam prebačen u tablete koje sadrže Daclatasvir. Isprva sam bio sumnjičav prema novom imenovanju, ali nakon što sam pročitao recenzije drugih pacijenata koji su već bili podvrgnuti liječenju ovim lijekom, shvatio sam da mi je to sada potrebno. Podnošljivost tableta je mnogo bolja od injekcija s interferonom. Za prijemni tretman nije potrebna hospitalizacija. Uskoro ću ponovno biti testiran. Nadam se da će se sadržaj virusa u krvi smanjiti pod utjecajem terapije.
Oleg, 38, Voronež
Kad sam dobio hepatitis C, bio mi je propisan Daklatasvir. U uputama sam pročitao da lijek ima antivirusni učinak, odnosno da utječe na sam uzrok bolesti. Prije i nakon uzimanja lijeka pregledan sam kako bih utvrdio razinu virusa u krvi. U testovima nakon liječenja, količina virusa smanjena je 5 puta. Vrlo sam zadovoljan tim rezultatom.
Elena, 25 godina, Sankt Peterburg
Bio sam zapisan u sobi za hepatitis, propisane su tablete Daclatasvir. Počeo sam pretraživati internet zbog cijene lijekova. Pokazalo se da su najjeftiniji indijski lijekovi s Daclatasvirom: to je Natdac, Hepcinat. Nakon savjetovanja s liječnikom, doznao sam za visoku učinkovitost ovih proizvoda. Cijena liječenja me koštala mnogo manje nego za one pacijente koji su odlučili kupiti izvorni lijek. Testovi koje sam dao prije i poslije terapije još jednom su potvrdila učinkovitost ovih lijekova.
Sergey, 30 godina, Moskva
Upute za uporabu Daclatasvir
Upute za uporabu Daclatasvira su detaljne indikacije i kontraindikacije za prijam, pravila i trajanje liječenja, indiciran je njegov sastav.
U paketu s izvornim Natdac lijekom, instrukcija na ruskom mora ići. Pravila za prijavu također su navedena na službenim stranicama. Jedan od najučinkovitijih i najčešćih režima liječenja: Daclatasvir i Sofosbuvir.
Slijedom ove upute, lijek se uzima oralno, bez mljevenja, s malom količinom tekućine. Dnevna doza nije podijeljena, konzumira se odmah - u jednom trenutku. Lijek morate uzeti u isto vrijeme, tijekom ili nakon obroka.
Dnevna doza - 60 mg, njezin višak nije dopušten. Ako pacijent nije siguran je li popio pilule ili ne, bolje je preskočiti metodu nego koristiti dvostruku količinu lijeka. U nekim slučajevima moguće je smanjenje doze. Starija dob nije indikacija za smanjenje doze. Trajanje liječenja hepatitisa određuje liječnik, u prosjeku je 3-6 mjeseci.
kontraindikacije
Prije početka liječenja hepatitisa A, bolesnik treba obavijestiti liječnika o prisutnosti kontraindikacija.
Prijem Daklatasvira kontraindiciran u sljedećim slučajevima:
- Starost je mlađa od 18 godina, budući da nisu provedena istraživanja o sigurnosti primjene ovog lijeka od strane pacijenata ove skupine.
- Preosjetljivost na sastojke lijeka, uključujući laktozu.
- Nošenje bebe i dojenje. Otkriveno je da aktivna tvar lijeka može prodrijeti u majčino mlijeko.
Za razdoblje liječenja i mjesec dana nakon njegovog prestanka, supružnici bi trebali biti zaštićeni od začeća kako bi se spriječili mogući negativni učinci lijeka na fetus.
Nuspojave
Učestalost nuspojava lijeka Daclatasvir ovisi o kombinaciji s kojom sredstvom to znači.
Prijem zajedno sa Sofosbuvirom može dovesti do sljedećih pojava:
- glavobolja, slabost, slabost - opaženi u 10% slučajeva;
- gastrointestinalni poremećaji (proljev, konstipacija);
- bolovi u zglobovima, mišićima;
- suha koža;
- poremećaj spavanja, razdražljivost, psiho-emocionalnu labilnost;
- anemija.
Učinak Daclatasvira na tijelo
Daklatazvir inhibira nestrukturni protein NS5A, inhibirajući tako vitalne procese virusa kao replikaciju i skupljanje. To objašnjava visoku antivirusnu aktivnost lijeka. Alat je učinkovit za liječenje hepatitisa C bilo kojeg genotipa.
Daklatazvir je dio lijeka Natdac. Najučinkovitija je njegova primjena u kombinaciji sa Sofosbuvir, Ribavirin. Takva kombinacija omogućuje smanjenje sadržaja HCV virusa u tijelu čak i kod oblika koji su otporni na izloženost interferonu. Tijekom terapije potrebno je upoznati se s uputama za lijek i strogo ga slijediti.
struktura
Sastav lijeka Daclatasvir uključuje 60 mg aktivne tvari, obložene. Pruža antivirusno djelovanje. Svaka tableta sadrži pomoćne komponente: silicijev dioksid, magnezijev stearat, celulozu, natrijevu kroskarmelozu. Postoje kombinirani pripravci koji sadrže druge sastojke osim Daclatasvira.
analoga
Izvorni Daklatasvir izumljen je u Americi. Nedostatak lijeka je njegova visoka cijena. Sada postoje analozi koji su identični po sastavu i učincima. Njihova je cijena znatno niža, a učinkovitost je usporediva s originalnom. Generici koji sadrže Daklatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Zovu se i strukturni analozi.
Drugi antivirusni lijek koji se koristi u liječenju hepatitisa u Rusiji je Sofosbuvir. Njegov kolega je indijska droga Sovaldi.
Za liječenje hepatitisa B koriste se Ribavirin, Ledispavir, interferon. U suvremenim lijekovima korištena je kombinacija ovih komponenti. To su Ledifos, koji sadrži Sofosbuvir i Ledispavir; Hepcinat koji se sastoji od Sofosbuvir i Daclatasvir.
Antivirusna sredstva koja se upotrebljavaju za liječenje hepatitisa, ali ne i Daclatasvir, ali i drugih komponenti, nazivaju se odgovarajućim terapijskim učincima.
Upute daclatasvir na ruskom jeziku
Sofosbuvir - upute za učinkovito korištenje lijeka
Glavne prednosti korištenja sofosbuvira su visoka učinkovitost - oko 97%, kao i odsutnost nuspojava. Poštivanje uputa - ključ uspjeha tijeka liječenja!
Sofosbuvir, za razliku od lijekova treće generacije - interferona, djeluje izravno na sam virus i ne mijenja kemijski sastav krvi.
Lijek je dostupan u tabletama. U jednoj banci sadrži 28 komada. Važno je uzeti jednu tabletu svaki dan u isto vrijeme. Razmak između doza treba biti 24 sata. Trajanje sofosbuvira je 12 ili 24 tjedna, ovisno o stupnju oštećenja jetre (fibroza). U vrijeme terapije treba isključiti grejp, mlijeko čička, kantarion, rifampicin i antidepresive, fenobarbital (Corvalol itd.), Lijekove koji utječu na apsorpciju lijekova u želucu. Tijekom dana morate popiti najmanje 2 litre čiste vode. Čaj i soda itd. nisu uključeni u te 2 litre. Voda je potrebna za smanjenje trovanja tijela razgradnjom produkata virusa i lijekova. Sofosbuvir i daklatazvir treba koristiti istodobno s hranom i time olakšati želudac. Tablete su vrlo gorke pa je bolje ne žvakati ih. Također je nemoguće piti ih s mlijekom. Isperite s mnogo vode.
Sovaldi (Sovaldi) upute za uporabu
FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
Farmakodinamiku. Mehanizam djelovanja
ANTI-VIRUS AKTIVNOST
U ispitivanjima koja su koristila HCV replikone, vrijednosti učinkovite koncentracije (EC50) sofosbuvira u odnosu na replikone pune duljine genotipova 1a, 1b. 2a, 3a, i 4a su 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 i 0,04 umol, respektivno, a EC50 vrijednosti sofosbuvir protiv kimernih replikona genotipa 1b, koje nose NS5B sekvence genotipova 2b, 5a ili 6a, bile su 0,014 0,015 μmol. Srednji EC50 ± SD fosfofubir za kimerne replikone koji nose NS5B sekvence iz kliničkih izolata bio je 0.068 ± 0.024 μmol za genotip 1a; 0,11 ± 0,029 μmol za genotip lb; 0.035 ± 0.018 μmol za genotip 2 i 0.085 ± 0.034 μmol za genotip Za.
Invitro antivirusna aktivnost sofosbuvira s obzirom na manje učestale genotipove 4, 5 i 6 bila je slična onoj u odnosu na genotipove 1, 2 i 3. Nisu zabilježene značajne promjene u antivirusnoj aktivnosti sofosbuvira u prisutnosti 40% humanog seruma.
Otpornost na kulturu stanica
Smanjena osjetljivost na sofosbuvir povezana je s primarnom mutacijom S282T u NS5B u svim ispitivanim genotipovima HCV replikona (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a i 6a). Site-usmjerena mutageneza potvrdila je da je mutacija S282T u replikonima 8 genotipova odgovorna za smanjenje osjetljivosti na sofosbuvir za faktor 2-18 i smanjenje sposobnosti replikacije virusa za 89-99% u usporedbi s odgovarajućim virusom divljeg tipa.
Rekombinantna NS5B polimeraza iz genotipova lb, 2a, Za i 4a, koja izražava supstituciju S282T, pokazala je smanjenu osjetljivost na aktivni metabolit sofosbuvira (GS-461203) u usporedbi sa sličnim polimerazama divljeg tipa.
U kliničkim studijama
Od 991 pacijenta koji su primili sofosbuvir u sklopu kliničkih ispitivanja (CI), 226 bolesnika odabrano je za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha ili ranog završetka ispitivanog lijeka i koncentracije HCV RNA> 1,000 IU / ml.
Usporedba s osnovicom je procijenjena u 225 od 226 pacijenata za promjene sekvence u NS5B, a podaci o dubokom sekvenciranju (prag analize 1%) dobiveni su od 221 od tih bolesnika. Mutacija S282T, koja je odgovorna za rezistenciju na sofosbuvir, nije otkrivena ni u jednom od ovih pacijenata metodom dubokog sekvenciranja ili sekvencioniranjem populacije. Mutacija S282Tv NS5B detektirana je kod jednog pacijenta koji je primio monoterapiju sa Sovaldijem. Mutacija S282T vratila se u divlji tip tijekom sljedećih 8 tjedana, a 12 tjedana nakon prestanka terapije nije određeno dubinskim sekvenciranjem.
Dvije mutacije NS5B, L159F i V321A identificirane su u uzorcima nekoliko bolesnika s HCV genotipom 3 tijekom perioda recidiva nakon prestanka terapije u okviru CI. Nisu pronađene promjene u fenotipskoj osjetljivosti na sofosbuvir ili ribavirin u izolatima bolesnika s takvim mutacijama. Osim toga, mutacije S282R i L320F određene su dubokim sekvenciranjem tijekom liječenja u bolesnika s djelomičnim odgovorom na terapiju prije transplantacije.
Klinički značaj ovih podataka nije poznat. Učinak polimorfizama izvora HCV-a na učinkovitost liječenja Kada analiziramo učinke polimorfizama polaznih vrijednosti na ishod terapije, nije bilo statistički značajne veze između prisutnosti bilo koje početne varijante NS5BHG (mutacija S282T) i učinkovitosti liječenja.
cross-otpornost
HCV replikoni koji izražavaju S282T mutaciju odgovornu za otpornost na sofosbuvir. su potpuno osjetljivi na druge klase lijekova za hepatitis C. Sofosbuvir je ostao aktivan protiv virusa s mutacijama L159F i L320F u genu NS5B polimeraze povezane s rezistencijom na druge inhibitore nukleozida. Sofosbuvir je u potpunosti zadržao svoju aktivnost protiv mutacija povezanih s rezistencijom prema drugim antivirusnim lijekovima s izravnim djelovanjem s različitim mehanizmima djelovanja, kao što su nenukleozidni inhibitori NS5B polimeraze, inhibitori NS3 proteaze i inhibitori NS5A.
Učinkovitost sofosbuvira ocijenjena je u pet studija koje su uključivale 1568 bolesnika u dobi od 19 do 77 godina s kroničnim hepatitisom C (CHC) uzrokovanih virusima genotipa 1 do 6.
djeca
farmakokinetika
UNOS
Nakon peroralne primjene, sofosbuvir se brzo apsorbira, a maksimalna koncentracija (Cmax) u krvnoj plazmi doseže se za 0,5–2 sata, bez obzira na veličinu uzete doze. Cmax neaktivni metabolit (GS-331007) u krvnoj plazmi postignut je 2-4 sata nakon uzimanja lijeka.
Prema rezultatima populacijske analize farmakokinetičkih podataka u bolesnika s genotipovima 1-6 HCV, površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-24) sofosbuvira i neaktivnog metabolita (GS-331007) u stanju ravnoteže bila je 1010 ng * h / ml i 7200 ng * h / ml. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, AUC0-24 sofosbuvira i neaktivnog metabolita (GS-331007) u bolesnika s kroničnim hepatitisom C bio je 57% veći i 39% niži.
Uzimanjem jedne doze sofosbuvira sa standardiziranom dijetom s visokim udjelom masti usporila se apsorpcija sofosbuvira. Potpuna apsorpcija sofosbuvira povećala se za oko 1,8 puta, uz blagi učinak na Smax. Konzumiranje hrane visoke masnoće nije utjecalo na izloženost neaktivnog metabolita (GS-331007).
DISTRIBUCIJA
Sofosbuvir nije supstrat hepatičnih transportera, uključujući polipeptid koji transportira anion (OATP) 1B1 ili 1B3. Neaktivni metabolit (GS-331007), podvrgnut aktivnom lučenju putem bubrežnih tubula, nije ni supstrat niti inhibitor prijenosnika bubrega, uključujući nosač organskih aniona (OAT) 1 ili 3, ili nosač organskih kationa (OCT) 2, proteine otpornosti na više lijekova (MRP2), glikoprotein P, protein otpornosti na rak dojke (BCRP) ili MATE1 prijenosni protein.
Oko 85% sofosbuvira veže se na humane proteine plazme (ex vivo podaci), a vezanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu od 1-20 ug / ml. Neaktivni metabolit (GS-331007) je minimalno vezan na proteine ljudske plazme. Nakon jedne doze od 400 mg [14C] -sofosbuvira kod zdravih dobrovoljaca, omjer radioaktivnosti 14C u krvi / plazmi je približno 0,7.
metabolizam
Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri kako bi tvorio analog farmakološki aktivnog nukleozida (uridina) trifosfata (GS-461203). Metabolički aktivacijski put uključuje sekvencijalnu hidrolizu molekule karboksilesteraze s katepsinom A (CatA) ili karboksilesterazom 1 (CES1) i cijepanjem fosforamidat nukleotid-vezujućeg proteina 1 s histidinskim trijadama (H1NT1), nakon čega slijedi fosforilacija pirimidinskom biosintezom nukleotida.
Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidno neaktivnog (> 90%) metabolita, koji se ne može u potpunosti re-fosforilirati, i nema aktivnost protiv HCV in vitro, a sulfosubvir i neaktivni metabolit (GS-331007) nisu supstrati niti inhibitori UGT1A1 ili CYP33 izoenzima, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C] -sofosbuvira, sistemska izloženost sofosbuviru i neaktivnom metabolitu (GS-331007) iznosila je približno 4%, odnosno> 90% sistemske izloženosti materijala povezanog s lijekom (zbroj AUCofosbuvira i njegovih metabolita). korekcija molekularne težine).
uzgajanje
Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C] -sofosbuvira, srednji ukupni klirens radioaktivne doze bio je veći od 92%, pri čemu se oko 80%, 14% i 2,5% izlučilo putem bubrega, crijeva odnosno pluća. Većina doze sofosbuvira koju izlučuju bubrezi bio je neaktivni metabolit (GS-331007) (78%), dok se 3,5% izlučilo kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je renalni klirens glavni put eliminacije neaktivnog metabolita (GS-331007) s pretežno aktivnim izlučivanjem. Prosječni poluživot sofosbuvira i neaktivnog metabolita (GS-331007) iznosi 0,4 sata, odnosno 27 sati.
Utvrđeno je da kada se uzimaju na prazan želudac, sofosbuvir u dozama u rasponu od 200 mg do 400 mg AUCofosbuvir i neaktivni metabolit (GS-331007) gotovo je proporcionalan dozi.
Farmakokinetika u posebnim skupinama pacijenata
djeca
Farmakokinetički parametri sofosbuvira i neaktivnog metabolita (GS-331007) u djece nisu utvrđeni.
Stariji bolesnici
U bolesnika s kroničnim hepatitisom C pokazalo se da u dobnoj skupini od 19 do 75 godina starost nije imala klinički značajan učinak na izloženost sofosbuviru i neaktivnom metabolitu (GS-331007). U okviru CI, stopa odgovora u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih i kod mladih bolesnika bila je slična.
Spol i rasa
Ne postoje klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima sofosbuvira i neaktivnog metabolita, ovisno o spolu i rasi bolesnika. Poremećaj bubrega U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina, CK,> 80 ml / min) koji nisu zaraženi HCV-om, blagi, umjereni i ozbiljni poremećaji bubrega, AUCo-infofosbuvir je bio veći za 61%, 107% i 171%, aAUCoinf neaktivni metabolit (GS-331007) bio je veći za 55%, 88% i 451%, respektivno.
U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (CRF) u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom, AUCo-infofosbuvir je bio 28% veći ako je sofosbuvir uzet 1 sat prije hemodijalize, a 60% veći ako je sofosbuvir uzet 1 sat nakon hemodijalize. AUCo-inf neaktivni metabolit (GS-331007) u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega nije bilo moguće pouzdano odrediti.
Međutim, podaci pokazuju najmanje 10-struko i 20-struko povećanje izloženosti neaktivnog metabolita (GS-331007) u bolesnika s CRF-om pri uzimanju sofosbuvira 1 sat prije hemodijalize ili uzimanja sofosbuvira 1 sat nakon hemodijalize, u usporedbi s pacijentima. s normalnom funkcijom bubrega. Glavni neaktivni metabolit (GS-331007) može se učinkovito ukloniti hemodijalizom (klirens je oko 53%).
Nakon 4-satne hemodijalize, izlučuje se oko 18% prihvaćene doze lijeka. Bolesnici s blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom ne moraju mijenjati dozu lijeka. Sigurnost sofosbuvira nije procijenjena u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom iu bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (vidi dijelove "Doziranje i način primjene" i "Kontraindikacije").