Ursodeoksiholna kiselina

Ursodeoksiholna kiselina (UDCA, engleski ursodiol ili ursodeoksiholna kiselina) je žučna kiselina koja pripada tzv. Tercijarnim kiselinama, nastala od primarnih žučnih kiselina u debelom crijevu pod djelovanjem crijevne mikroflore. Može se nazvati ursodeoksiholna kiselina.

Kemijski naziv: (3-alfa, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihidroksolan-24-oična kiselina. Empirijska formula: C24H40O4.

Ursodeoksiholna kiselina je farmaceutski agens (ATH šifra A05AA02) za liječenje bolesti žučnog mjehura, jetre, kao i gastritisa i ezofagitisa uzrokovanih ili pogoršanih žučnim refluksom. Promiče otapanje žučnih kamenaca.

Glavni učinci ursodeoksiholne kiseline na metabolizam kolesterola
  • smanjena sekrecija kolesterola u žuč
  • smanjenje intestinalne apsorpcije kolesterola i stimulacija proizvodnje kolesterola iz žučnih kamenaca
  • inhibicija najvažnijeg enzima za sintezu kolesterola u jetri - MMC-CoA reduktaza.
Zamjena otrovnih žučnih kiselina

Uzlazna hidrofobna svojstva žučnih kiselina raspoređena su u sljedećem redoslijedu: ursodeoksiholni> chenodeoksikolni> deoksikolični> litoholični. Ovaj postupak određuje povećanje toksičnosti žučne kiseline, jer su hidrofobna svojstva koja osiguravaju prodiranje žučnih kiselina u lipidne slojeve, prvenstveno u membrane, i plazma i mitohondrijske membrane, što uzrokuje promjenu u njihovom funkcioniranju i na kraju staničnu smrt. Ursodeoksiholna kiselina natječe se s toksičnim žučnim kiselinama u procesu apsorpcije u tankom crijevu i na membrani hepatocita.

Ursodeoksiholna kiselina nije više od 5% ukupne količine žučnih kiselina. Kada se uzimaju lijekovi koji sadrže ursodeoksiholnu kiselinu, njegov udio u ukupnoj količini žučnih kiselina raste na 60%. To dovodi do smanjenja apsorpcije toksičnih žučnih kiselina i njihovog ulaska u jetru, što objašnjava citoprotektivna svojstva ursodeoksiholne kiseline.

Isti učinci pružaju i drugi mehanizmi. Konkretno, ursodeoksiholna kiselina može se integrirati u staničnu membranu, koja postaje otpornija na štetne učinke toksičnih žučnih kiselina i proizvoda metabolizma etanola.

Ursodeoksiholna kiselina također sprječava i druge učinke toksičnih žučnih kiselina: mitohondrijsku disfunkciju, oslobađanje citokroma C iz membrana u citosol stanice, nakon čega slijedi razvoj apoptoze, prekid homeostaze staničnih iona i stanična smrt nekrozom.

Imunomodulatorna svojstva ursodeoksiholne kiseline također su povezana s zamjenom otrovnih žučnih kiselina. Akumulacija toksičnih žučnih kiselina u kolestazi inducira ekspresiju molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase I i II na membranama hepatocita i kolangiocita, što olakšava njihovo prepoznavanje i naknadno uništavanje citotoksičnim T-limfocitima. Smanjenjem količine toksičnih žučnih kiselina ursodeoksiholna kiselina dovodi do potiskivanja tog procesa (Nadinskaya M.Yu.).

Ursodeoksiholna kiselina - lijek za liječenje refluksnog gastritisa i ezofagitisa uzrokovanog refluksom žučnih kiselina

Upotreba ursodeoksiholne kiseline za korekciju alkalnog refluksa je fundamentalno nova i jedna od najučinkovitijih metoda liječenja. Pod utjecajem ursodeoksiholne kiseline, žučne kiseline sadržane u refluksatu prelaze u vodotopljivi oblik, koji manje iritira sluznicu želuca i jednjaka. Ursodeoksiholna kiselina ima sposobnost promijeniti bazu žučnih kiselina od toksičnog do netoksičnog. U liječenju ursodeoksiholne kiseline u većini slučajeva simptomi kao što su podrigivanje, gorke erupcije, nelagodnost u trbuhu, povraćanje žuči nestaju ili postaju manje intenzivni. Istraživanja u posljednjih nekoliko godina pokazala su da s refluksom žuči optimalna doza treba biti 500 mg dnevno, dijeleći je u 2 doze (V. Chernyavsky).

Osnova za primjenu ursodeoksiholne kiseline u gastritisu i ezofagitisu, zbog duodengastroezofagealnog refluksa, je njegov citoprotektivni učinak. Represija bazena hidrofobnih žučnih kiselina i, vjerojatno, sprečavanje apoptoze inducirane epitelnim stanicama inducira ih dovodi do smanjenja kliničkih simptoma i endoskopskih znakova oštećenja sluznice želuca i jednjaka (Buever AO, Lapina T.L.).

Kod refluksnog ezofagitisa uzrokovanog injektiranjem jednjaka duodenalnog sadržaja (prvenstveno žučnih kiselina), koji se obično primjećuje kod kolelitijaze, dobar učinak se postiže uzimanjem ursodeoksiholne žučne kiseline u dozi od 5 mg / kg dnevno tijekom 6-8 mjeseci Kalinin A.V.

Upotreba ursodeoksiholne kiseline za otapanje kamenja i sedimenta u žučnom mjehuru

Ursodeoksiholna kiselina se koristi u liječenju holelitijaze. Blokira enzime koji stimuliraju sintezu kolesterola, smanjuju njegovu apsorpciju u crijevima, sprječavaju taloženje, mijenjaju ravnotežu žučnih kiselina - kolesterola prema žučnim kiselinama, što pridonosi otapanju već nastalog kamenja male veličine (do 5 mm). Ursodeoksiholnu kiselinu propisuje se kao dodatak udarnim valovitim brušenjem kolesterola ili kirurškom liječenju.

Ursodeoksiholna kiselina, u usporedbi s drugim žučnim kiselinama, mnogo je hidrofilnija. Njegov viši polaritet korelira s manjom tendencijom stvaranja micela. Ursodeoksiholna kiselina postaje glavna komponenta žuči, njezine se litogene osobine smanjuju, sediment u žučnom mjehuru se otapa, a kolestaza nestaje. Ursodeoksiholnu kiselinu propisuje se dugim tijekom (od šest mjeseci do godinu dana) po stopi od 10-15 mg po kg tjelesne težine pacijenta dnevno. Trećina dnevne doze uzima se oralno ujutro na prazan želudac pola sata prije obroka, a preostale dvije trećine - prije spavanja. Djeca do 3 godine uzimaju suspenziju, od 4 godine i starije - kapsule obložene posebnom ljuskom.

Za otapanje žučnih kamenaca koristi se sposobnost ursodeoksiholne kiseline da suzbije resorpciju hepatotoksičnih endogenih žučnih kiselina u tankom crijevu, zamjenjujući ih netoksičnom ursodeoksiholnom kiselinom. Osim toga, ursodeoksiholna kiselina smanjuje citotoksični učinak agresivnih lipofilnih žučnih kiselina, smanjuje zasićenost žuči kolesterolom, povećava topljivost kolesterola u žuči stvaranjem kristala s njom. Doza lijeka u liječenju holelitijaze je približno 10 mg po kg tjelesne težine pacijenta dnevno. Trajanje terapije je od jedne do dvije ili više godina (Kharitonova LA).

Ursodeoksiholna kiselina u liječenju bolesti jetre i bilijarnog trakta
Stručne medicinske publikacije koje se odnose na liječenje probavnog sustava s ursodeoksiholnom kiselinom
  • Chernyavsky V.V. Kiselinski i alkalni gastroezofagealni refluksi: klinički značaj i pristupi korekciji // Vijesti o medicini i farmaciji. Gastroenterologija (tematski broj). - 2008. - 239.
  • Ryzhkova O.V. Kliničke i patogenetske značajke, prevalencija i liječenje bolesti žučnih kamenaca u radnika naftne industrije Tatarstana sa stajališta sustavnog pristupa. Sažetak diska. Doktor medicine, 14.00.05 - lok. bolest. KSMA, Kazan, 2007.
  • Palíy. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv therapia ursodeoksiholna kiselina za kiseli i gastroezofagealni refluks u oboljenjima bilijarne patologije // Ukr. med. Chasopis. - 2008. - 4 (66). VII / VIII.
  • Gubergrits NB, Lukashevich G.M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Refluks žuči: suvremena teorija i praksa. DNMU ih. M. Gorky. - Moskva // M: Forte print. 2014. 36 str.
Na web stranici gastroscan.ru u katalogu literature nalazi se odjeljak "Gastroprotektori, citoprotektori, hepatoprotektori", koji sadrže članke o liječenju organa gastrointestinalnog trakta s pripravcima ursodeoksiholne kiseline.
Nuspojave ursodeoksiholne kiseline

Na dijelu probavnog sustava: proljev, mučnina, bol u epigastričnom području i desnoj hipohondriji, kalcifikacija žučnih kamenaca, povećana aktivnost jetrenih transaminaza. U liječenju primarne bilijarne ciroze može doći do prolazne dekompenzacije ciroze jetre koja nestaje nakon prekida ursodeoksiholne kiseline.

Ostalo: alergijske reakcije.

Kontraindikacije za uporabu ursodeoksiholne kiseline
  • Rendgenski, visoko kalcijevi kamenci
  • nefunkcioniranje žučnog mjehura
  • akutne upalne bolesti žučnog mjehura, žučnih putova i crijeva
  • ciroza u fazi dekompenzacije
  • teškog oštećenja funkcije bubrega, jetre ili gušterače
  • preosjetljivost na komponente lijeka
  • trudnoće ili dojenja
Farmakokinetika ursodeoksiholne kiseline
Interakcija ursodeoksiholne kiseline s drugim lijekovima
Ursodeoksiholnu kiselinu koriste trudnice i dojilje
Trgovački nazivi lijekova s ​​aktivnim sastojkom ursodeoksiholna kiselina

U Rusiji su registrirani sljedeći lijekovi (registrirani) s aktivnim sastojkom ursodeoksiholna kiselina (ursodeoksiholna kiselina), oceanima, ozonom, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoxy kiselina, oceani, oceani i drugi.,

Ukrajinska proizvodnja: lijek ursodeoksiholne kiseline Ukrliv.

Neke upute proizvođača o uporabi pripravaka koji sadrže jedino aktivni sastojak ursodeoksiholne kiseline za bolesnike u Velikoj Britaniji (pdf, na engleskom):

  • Ursofalk Informacija o pacijentu, dr. Falk Pharma GmbH, 21. studenog 2012
  • “Letak o paketu: informacije za korisnika. Ursogal® tablete 150 mg (ursodeoksiholna kiselina), Almac Pharma Services Limited, prosinac 2011.
  • “Letak o paketu: informacije za korisnika. Ursogal ® kapsule 250 mg (ursodeoksiholna kiselina), Almac Pharma Services Limited, 11. lipnja 2010.
Po nalogu Vlade Ruske Federacije od 30. prosinca 2009. godine br. 2135-p, ursodeoksiholna kiselina (kapsule, oralna suspenzija) uključena je u Popis esencijalnih i esencijalnih lijekova.


Ursodeoksiholna kiselina ima kontraindikacije, nuspojave i značajke primjene, potrebno je savjetovanje sa specijalistom.

Kako funkcioniraju žučne kiseline i kakva je njihova struktura?

Žučne kiseline su specifične komponente žuči, koje predstavljaju krajnji metabolizam kolesterola u jetri. Danas ćemo govoriti o tome kako funkcioniraju žučne kiseline i koja je njihova vrijednost u procesima probave i asimilacije hrane.

Uloga žučnih kiselina

Žučne kiseline - organski spojevi koji su od velike važnosti za normalan tijek probavnog procesa. To su derivati ​​kolanske kiseline (steroidne monokarboksilne kiseline), koji se formiraju u jetri i zajedno s žuči izlučuju u duodenum. Njihova glavna svrha je emulgiranje masti iz hrane i aktivacija enzima lipaze, koji se proizvodi gušteračom radi iskorištavanja lipida. Dakle, žučne kiseline imaju odlučujuću ulogu u procesu cijepanja i apsorpcije masti, što je važan čimbenik u procesu probave hrane.

Žuč koju proizvodi ljudska jetra sadrži sljedeće žučne kiseline:

  • kolna;
  • kenodeoksikolna;
  • deoksiholna.

U postocima, sadržaj ovih spojeva predstavljen je omjerom 1: 1: 0,6. Osim toga, u malim količinama u žuču se nalaze takvi organski spojevi kao što su alkoholna, litoholična i ursodeoksiholna kiselina.

Danas znanstvenici imaju potpunije informacije o metabolizmu žučnih kiselina u tijelu, o njihovoj interakciji s proteinima, masti i staničnim strukturama. U unutarnjem tijelu tijela žučne tvari imaju ulogu površinski aktivnih tvari. Naime, ne prodiru u stanične membrane, već reguliraju tijek intracelularnih procesa. Koristeći najnovije istraživačke metode, utvrđeno je da žučne kiseline utječu na funkcioniranje različitih dijelova živčanog i respiratornog sustava i funkcioniranje probavnog trakta.

Funkcije žučnih kiselina

Zbog činjenice da struktura žučnih kiselina sadrži hidroksilne skupine i njihove soli, koje posjeduju svojstva deterdženata, kiseli spojevi mogu razgraditi lipide, sudjelovati u njihovoj probavi i apsorpciji u crijevne zidove. Osim toga, žučne kiseline obavljaju sljedeće funkcije:

  • potiču rast korisne crijevne mikroflore;
  • reguliraju sintezu kolesterola u jetri;
  • sudjeluju u regulaciji metabolizma vode i elektrolita;
  • neutralizira agresivnim želučanim sokom koji ulazi u crijevo s hranom;
  • doprinose povećanoj pokretljivosti crijeva i prevenciji zatvora:
  • pokazuju baktericidno djelovanje, suzbijaju truljenje i fermentacijske procese u crijevima;
  • otopiti produkte hidrolize lipida, što doprinosi njihovoj boljoj apsorpciji i brzoj transformaciji u tvari spremne za razmjenu.

Nastajanje žučnih kiselina javlja se tijekom obrade kolesterola u jetri. Nakon što hrana uđe u želudac, žučnjak se skuplja i baca dio žuči u dvanaesnik. Već u ovoj fazi počinje proces cijepanja i probave masti i apsorpcije vitamina topljivih u mastima - A, E, D, K.

Nakon što grumen hrane dosegne krajnji dio tankog crijeva, u krvi se pojavljuju žučne kiseline. Zatim, u procesu cirkulacije krvi, oni ulaze u jetru, gdje se vežu za žuč.

Sinteza žučnih kiselina

Žučne kiseline sintetiziraju jetre. To je složen biokemijski proces koji se temelji na izlučivanju viška kolesterola. To čini 2 vrste organskih kiselina:

  • Primarne žučne kiseline (količne i cenoodoksikolične) sintetiziraju stanice jetre iz kolesterola, nakon toga konjugirane s taurinom i glicinom, izlučenim kao dio žuči.
  • Sekundarne žučne kiseline (litoholna, deoksikolična, aloholična, ursodeoksiholična) nastaju u debelom crijevu od primarnih kiselina pod djelovanjem enzima i crijevne mikroflore. Mikroorganizmi koji se nalaze u crijevima mogu tvoriti više od 20 vrsta sekundarnih kiselina, ali gotovo svi (osim litoholnog i deoksikolnog) se uklanjaju iz tijela.

Sinteza primarnih žučnih kiselina odvija se u dvije faze: prvo, nastaju esteri žučnih kiselina, zatim stupanj konjugacije počinje s taurinom i glicinom, što rezultira stvaranjem taurokolne i glikoholne kiseline.

U žuči žučne kese postoje uparene žučne kiseline - konjugati. Proces cirkuliranja žuči u zdravom tijelu odvija se od 2 do 6 puta dnevno, a ta učestalost ovisi o prehrani. U procesu cirkulacije, oko 97% masnih kiselina prolazi kroz proces reapsorpcije u crijevu, nakon čega ulaze u krvne žile u jetru i ponovno izlučuju žučom. U jetrenoj žuči već su prisutne soli žučnih kiselina (natrijevih i kalijevih kolata), što objašnjava njegovu alkalnu reakciju.

Struktura žuči i uparenih žučnih kiselina je različita. Uparene kiseline nastaju kada se jednostavne kiseline kombiniraju s taurinom i glikokolom, što povećava njihovu topljivost i površinski aktivna svojstva za nekoliko puta. Takvi spojevi sadrže u svojoj strukturi hidrofobni dio i hidrofilnu glavu. Molekula konjugirane žučne kiseline se rasprostire tako da su njezine hidrofobne grane u kontaktu s masti, a hidrofilni prsten je s vodenom fazom. Ova struktura omogućuje dobivanje stabilne emulzije, budući da se proces usitnjavanja kapi masti ubrzava, a najmanje čestice koje se formiraju brže se apsorbiraju i digeriraju.

Poremećaji metabolizma žučne kiseline

Smanjenje žučnih kiselina dovodi do činjenice da se masti ne probavljaju i ne apsorbiraju u tijelu. Kada se to dogodi, mehanizam neuspjeha apsorpcije vitamina topljivih u mastima (A, D, K, E), koji uzrokuje hipovitaminozu. Nedostatak vitamina K dovodi do zgrušavanja krvi, što povećava rizik od unutarnjeg krvarenja. Nedostatak ovog vitamina označava steatorrhea (velika količina masti u stolici), tzv. "Masna stolica". Niska razina žučnih kiselina se promatra s opstrukcijom (blokadom) bilijarnog trakta, što izaziva kršenje proizvodnje i stagnacije žuči (kolestaza), opstrukciju jetrenih kanala.

Povišene žučne kiseline u krvi uzrokuju uništenje crvenih krvnih stanica, snižavajući razinu ESR, niži krvni tlak. Ove promjene nastaju u pozadini destruktivnih procesa u stanicama jetre i popraćeni su simptomima kao što su pruritus i žutica.

Jedan od razloga za smanjenje proizvodnje žučnih kiselina može biti crijevna disbioza, praćena povećanom reprodukcijom patogene mikroflore. Osim toga, postoje mnogi faktori koji mogu utjecati na normalan tijek probavnog procesa. Zadatak liječnika je da otkrije te razloge kako bi učinkovito liječio bolesti povezane s oštećenjem metabolizma žučnih kiselina.

Analiza žučne kiseline

Sljedeće metode koriste se za određivanje razine žučnih spojeva u serumu:

  • kolorimetrijska (enzimska) ispitivanja;
  • imunološka radiološka studija.

Najinformativnija je radiološka metoda kojom možete odrediti razinu koncentracije svake komponente žuči.

Za određivanje kvantitativnog sadržaja komponenata propisuje se biokemija (biokemijsko ispitivanje) žuči. Ova metoda ima svoje nedostatke, ali omogućuje donošenje zaključaka o stanju bilijarnog sustava.

Dakle, povećanje ukupnog bilirubina i kolesterola ukazuje na kolestazu jetre, a smanjenje koncentracije žučnih kiselina na pozadini povišenog kolesterola ukazuje na koloidnu nestabilnost žuči. Ako žuč je označen višak ukupnih proteina, kažu prisutnost upalnog procesa. Smanjenje indeksa žučnog lipoproteina ukazuje na narušenu funkciju jetre i žučnog mjehura.

Da bi se odredio izlaz bilijarnih spojeva na analizu uzeti izmet. No, budući da je to prilično naporan način, često se zamjenjuje drugim dijagnostičkim metodama, uključujući:

  • Uzorak s sekvestracijom žuči. Tijekom ispitivanja pacijentu se daje kolestiramin tri dana. Ako je ova pozadina obilježena povećanim proljevom, zaključeno je da je apsorpcija žučnih kiselina umanjena.
  • Testirajte pomoću homotauholne kiseline. Tijekom istraživanja provodi se serija scintigrama za 4-6 dana, što omogućuje određivanje razine apsorpcije žuči.

U određivanju disfunkcije metabolizma žučnih kiselina, osim laboratorijskih metoda, dodatno pribjegavaju instrumentalnim metodama dijagnoze. Pacijentica upućuje na ultrazvuk jetre, što omogućuje procjenu stanja i strukture parenhima organa, volumena patološke tekućine nakupljene tijekom upale, kako bi se utvrdila povreda prohodnosti žučnih putova, prisutnost kamenja i drugih patoloških promjena.

Uz ultrazvuk, za otkrivanje patologije sinteze žuči mogu se koristiti sljedeće dijagnostičke metode:

  • rentgen s kontrastnim sredstvom;
  • cholecystocholangiography;
  • perkutana transhepatična holangiografija.

Koju metodu dijagnoze odabrati, liječnik odlučuje pojedinačno za svakog pacijenta uzimajući u obzir dob, opće stanje, kliničku sliku bolesti i druge nijanse. Tijek liječenja odabire stručnjak prema rezultatima dijagnostičkog pregleda.

Značajke terapije

Kao dio složenog liječenja probavnih poremećaja često se propisuju sekvestranti žučnih kiselina. Riječ je o skupini lijekova za snižavanje lipida čija je akcija usmjerena na smanjenje razine kolesterola u krvi. Izraz "sekvestrant" doslovno znači "izolator", tj. Takvi lijekovi vežu (izoliraju) kolesterol i one žučne kiseline koje se sintetiziraju iz njega u jetri.

Za smanjivanje razine lipoproteina niske gustoće (LDL) ili tzv. Lošeg kolesterola, potreban je sekvestrant, čija visoka razina povećava rizik od razvoja teških kardiovaskularnih bolesti i ateroskleroze. Blokiranje arterija s kolesterolnim plakovima može dovesti do moždanog udara, srčanog udara, a upotreba sekvestranata može riješiti taj problem i izbjeći komplikacije koronarne prirode smanjenjem proizvodnje LDL-a i njegovog nakupljanja u krvi.

Osim toga, sekvestranti smanjuju ozbiljnost pruritusa koji se javlja kada su žučni kanali blokirani i njihova prohodnost je narušena. Najpopularniji predstavnici ove skupine su Kolesteramin (Kolesteramin), Kolestipol, Colesevelam.

Sekvestranti žučnih kiselina mogu se uzimati dugo vremena jer se ne apsorbiraju u krv, ali je njihova uporaba ograničena slabom tolerancijom. Tijekom liječenja često se susreću dispeptički poremećaji, nadutost, konstipacija, mučnina, žgaravica, nadutost i promjena okusa.

Danas druga skupina lijekova za snižavanje lipida, statina, dolazi zamijeniti sekvestrante. Oni pokazuju najbolju djelotvornost i imaju manje nuspojava. Mehanizam djelovanja takvih lijekova temelji se na inhibiciji enzima odgovornih za stvaranje kolesterola. Propisati lijekove u ovoj skupini može samo liječnik nakon laboratorijskih testova koji određuju razinu kolesterola u krvi.

Predstavnici statina - lijekova Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. Upotreba statina, kao lijekova koji smanjuju rizik od srčanog i moždanog udara, neosporna je, ali kod propisivanja lijekova liječnik mora uzeti u obzir moguće kontraindikacije i nuspojave. Statini imaju manje njih nego sekvestranti, a sami se lijekovi lakše toleriraju, međutim, u nekim slučajevima postoje negativne posljedice i komplikacije uzrokovane uzimanjem tih lijekova.

Imunologija i biokemija

Žučne kiseline

Žučne kiseline su glavna komponenta žuči, koja osigurava emulzifikaciju masti u hrani, aktivaciju pankreasne lipaze, koja razgrađuje masti na površini malih kapljica emulzije, apsorpciju krajnjih produkata hidrolize masti od strane stanice tankog crijeva, jedini način da se riješi viška kolesterola. To je samo dio funkcije žučnih kiselina.

Sinteza i metabolizam žučnih kiselina

Žučne kiseline su krajnji proizvod metabolizma kolesterola u jetri. Sinteza žučnih kiselina je glavni kanal katabolizma kolesterola u sisavaca. Iako neki od enzima uključenih u sintezu žučnih kiselina djeluju u mnogim tipovima stanica, jetra je jedini organ u kojem se provodi njihova potpuna biosinteza. Sinteza žučnih kiselina je jedan od dominantnih mehanizama za izlučivanje viška kolesterola. Međutim, konverzija kolesterola u žučne kiseline nije dovoljna za kompenzaciju prekomjernog unosa kolesterola iz hrane. Uz uporabu kolesterola kao supstrata za sintezu žučnih kiselina, žučne kiseline osiguravaju kolesterol i prehrambene lipide kao bitne hranjive tvari u jetri. Potpuna sinteza žučne kiseline zahtijeva 17 odvojenih enzima i pojavljuje se u nekoliko unutarstaničnih odjeljaka hepatocita, uključujući citosol, endoplazmatski retikulum (EPR), mitohondrije i peroksizome. Geni koji kodiraju nekoliko enzima za sintezu žučnih kiselina pod strogom su regulatornom kontrolom, što osigurava da je potrebna razina proizvodnje žučnih kiselina koordinirana u skladu s promjenjivim uvjetima metabolizma. S obzirom na činjenicu da su mnogi metaboliti žučnih kiselina citotoksični, prirodno je da sinteza žučnih kiselina mora biti strogo kontrolirana. Nekoliko kongenitalnih poremećaja metabolizma uzrokovanih defektima gena za sintezu žučnih kiselina očituje se progresivnom neuropatijom kod odraslih.

Nastanak količne i cenodeoksiholne kiseline tijekom metabolizma kolesterola ogleda se na slici 1 -

cenodesoksiholnu kiselinu (45%) i holnu kiselinu (31%). Holne i cenodesoksiholne kiseline nazivaju se primarnim žučnim kiselinama. Prije izlučivanja u lumen tubula, primarne žučne kiseline prolaze konjugaciju - vezanje na aminokiseline glicin i taurineme. Produkt reakcije konjugacije je glikoholna i glikohenodeoksiholna kiselina, odnosno taurokolna i taurodezoksiholna kiselina. Proces konjugacije povećava amfipatska svojstva žučnih kiselina i smanjuje njihov citotoksični učinak. Konjugirane žučne kiseline su glavne otopljene tvari u ljudskoj žuči (slika 2).

Žučne kiseline iz jetre> zajednički jetreni kanal, i nakon spajanja žučnog mjehura --- >> žučnog kanala - >> duodenuma. U duodenumu, zajednički žučni kanal teče zajedno s kanalom gušterače, ima zajednički ventil - Oddijev sfinkter. Jetra se izlučuje kontinuirano. Između obroka, on se pohranjuje u žučnom mjehuru, koji ga nakon obroka baca u dvanaesnik. Kada jedemo, žuč iz žučnog mjehura kroz žučni kanal ulazi u crijevo i miješa se s masnoćom hrane. Žučne kiseline, poput površinski aktivnih spojeva, doprinose otapanju kapi masti. Nakon što se masnoća otopi, pankreasni enzimi se razgrađuju, a žučne kiseline određuju mogućnost probave hidrolize masti stanicama crijevne sluznice (enterociti). "> kanali ulaze u žučni mjehur, gdje se pohranjuju za buduću uporabu. Žučna kaša koncentrira žučne kiseline do 1000 puta. Nakon stimulacije žučnog mjehura uzimanjem, žučom i sastavom žučne kiseline u duodenum ulijevaju se (redukcija žučnog mjehura stimulira t intestinalnog hormona kolecistokinina), žučne kiseline doprinose emulzifikaciji masti u hrani.
Primarne žučne kiseline pod djelovanjem crijevnih bakterija prolaze kroz proces dekonjugacije - uklanjanja ostataka glicina i taurina. Deconjugirane žučne kiseline ili se izlučuju u izmet (mali postotak), ili se apsorbiraju u crijevima i vraćaju u jetru. Anaerobne bakterije u debelom crijevu mijenjaju primarne žučne kiseline kako bi ih pretvorile u sekundarne žučne kiseline, koje su definirane kao deoksiholat (kolat) i litoholat (cenodesoksiholat). Primarne i sekundarne žučne kiseline apsorbiraju se u crijevima i dostavljaju natrag u jetru kroz portalnu cirkulaciju. Zapravo, do 95% žučnih kiselina u jetri je njihov povratak iz distalnog ileuma. Taj proces izlučivanja jetre u žuč, crijevo i, na kraju, obrnutu apsorpciju naziva se enterohepatična cirkulacija.

Enterohepatičku cirkulaciju osiguravaju dvije pumpe - jetra i crijeva i dva spremnika - crijevni lumen i krv.

U enterohepatičnoj cirkulaciji jetre kao pumpe

    sintetizira nove žučne kiseline -

Fiziološki učinci žučnih kiselina

O članku

Autori: Grinevič VB (Vojno-medicinska akademija nazvana SM Kirov, Sankt Peterburg), Sas E.I. (Vojnomedicinska akademija Kirov, Sankt Peterburg)

Zainteresiranost za proučavanje fizioloških svojstava žučnih kiselina (FA) uvelike je porasla nakon što su FA identificirani prirodnim ligandima farnezoidnog X-receptora / nuklearnog receptora FA (FXR / BAR ili NR1H4). LCD metabolizam određuje njegovu blisku povezanost s metabolizmom kolesterola. Međutim, proučavanje učinaka izloženosti farnesoidnom X-receptoru omogućilo nam je da utvrdimo mehanizme djelovanja FA ne samo na enterohepatičku cirkulaciju i funkcionalnu aktivnost hepatocita, nego i na metabolizam ugljikohidrata i lipida. Otkriće nuklearnih i membranskih receptora FA omogućilo je ponovnu procjenu fiziološke izvedivosti enterohepatičke cirkulacije kao jednog od mehanizama regulacije metabolizma za unos hrane ili glad. Utvrđeni su mehanizmi patogenetskih učinaka na hepatobilijarni sustav u uvjetima šećerne bolesti, pretilosti i dislipidemije. Često je taj utjecaj, kao i sam učinak na sintezu primarnih LC-a, integrativan, a ponekad i dualan, što zahtijeva redovitu analizu novih podataka s ciljem njihove naknadne integracije u kliničku praksu.

Ključne riječi: žučne kiseline, enterohepatična cirkulacija, kolesterol, farnesoidni X-receptor.

Za citat: Grinevich VB, Sas E.I. Fiziološki učinci žučnih kiselina // BC. Medicinski pregled. 2017. №2. 87-91

Grinevich, V.B., Sas E.I. Vojnomedicinska akademija sv. Pokazalo se da je X receptor / nuklearni receptor za žučnu kiselinu (FXR / BAR ili NR1H4) povećan. Metabolizam žučnih kiselina usko je povezan s izmjenom kolesterola. Međutim, pokazalo se da ne može biti kraja problema. Pokazalo se da nije bilo potrebe za bilo kakvim mehanizmom metaboličke regulacije tijekom obroka ili gladi. Mehanizmi patogenetskog utjecaja na hepatobilijarni sustav ustanovljeni su u uvjetima šećerne bolesti, pretilosti, dislipidemije. Činjenica je da utječe na klinički proces.

Ključne riječi: žučne kiseline, enterohepatična cirkulacija, kolesterol, farnesidni X receptor.

Za citat: Grinevich V.B., Sas E.I. Fiziološki učinci žučnih kiselina // RMJ. MEDICINSKI PREGLED. 2017. Ne. 2. P. 87–91.

Članak je posvećen fiziološkim učincima žučnih kiselina. Opisani su učinci farnesoidnog X-receptora, mehanizmi utjecaja žučnih kiselina na enterohepatičku cirkulaciju, funkcionalna aktivnost hepatocita i metabolizam ugljikohidrata i lipida.

uvod

Žučne kiseline (FA) su amfipatske molekule sa steroidnim kosturom, koje se sintetiziraju iz kolesterola isključivo u jetrenim parenhimskim stanicama (hepatocitima) [1].
Ljudska jetra sintetizira oko 200-600 mg FA dnevno i oslobađa istu količinu u fecesu. Neto dnevni promet LC-a je oko 5% ukupne količine LC (oko 3–6 g) [2]. Pretvorba kolesterola u FA uključuje 17 pojedinačnih enzima koji se nalaze u citosolu, endoplazmatskom retikulumu, mitohondrijima i peroksizomima (slika 1) [3]. Unatoč detaljnom opisu biokemijskog procesa sinteze LC, potreba da se u ovaj proces uključi značajna količina enzima lociranih u različitim staničnim odjeljcima ostavlja pitanja o mogućnosti sudjelovanja specifičnih nosača, regulaciji tog procesa i fiziološkom značaju ove komplikacije sinteze LC. Logično je da se taj mehanizam zbog svoje složenosti može oštetiti u mnoštvu patoloških stanja. Ovi enzimi kataliziraju modifikaciju steroidnog prstena i oksidacijsko cijepanje tri ugljikova atoma iz bočnog lanca kolesterola kako bi nastao LC C24. Postoje dva glavna načina biosinteze FA [2]. U glavnom (neutralnom) načinu sinteze LC (ili na klasičan način), modifikacija steroidnog prstena prethodi cijepanju bočnog lanca, dok kod cijepanja bočnog lanca kisele (alternativne) staze prethodi modifikaciji steroidnih prstena. To se izvodi pomoću pet hidroksilaza uključenih u sintezu FA, dok se ostali enzimi potpuno poklapaju. Klasični put je iniciran kolesterol-7α-hidroksilazom (CYP7A1), jedinim enzimom koji ograničava brzinu (ključni enzim) sinteze FA, tako da su sintetizirane dvije primarne FA: cholic kiselina (CA) i cenodesoksiholna kiselina (CDCA) u ljudskoj jetri [3]. Za sintezu CA je potrebna mikrosomalna sterola 12α-hidroksilaza (CYP8B1), bez 12α-hidroksilaze, proizvod je CDCA. "Kiseli" put (ili alternativni put) inicira se sterol-27-hidroksilaza (CYP27A1) - enzim mitohondrijskog citokroma P450, koji je široko rasprostranjen u većini tkiva i makrofaga [3]. "Kiseli" put može biti kvantitativno važan u sintezi FA u bolesnika s bolestima jetre i kod novorođenčadi. Međutim, još uvijek postoje mnoga pitanja o značenju alternativnog puta (ili o značenju, pod kojim uvjetima: patološkim ili fiziološkim).

Kod ljudi, većina FA je aminokonjugirana u karboksilnoj skupini (amidacija) s omjerom 3: 1 glicina prema konjugatu taurina. Konjugacija FA povećava ionizaciju i topljivost na fiziološkom pH, sprječava precipitaciju Ca2 +, minimizira pasivnu apsorpciju i otporna je na cijepanje karboksipeptidaza gušterače [4]. Dakle, prekid procesa konjugacije odmah će utjecati na reološka svojstva žuči. U distalnom crijevu, konjugirani CA i CDCA se prvo dekonjugiraju, a zatim bakterijska 7a-dehidroksilaza pretvara CA i CDCA u deoksikolnu (DCA) i litoholnu kiselinu (LCA) (DCA i LCA, sekundarne (modificirane) FA). Većina LCA izlučuje se u fecesu, a mala količina LCA ulazi u jetru i brzo se konjugira sulfacijom i izlučuje žuči. Sulfatacija je glavni način za detoksifikaciju hidrofobnog GI u ljudi [5]. 7a-hidroksilne skupine u CDCA mogu se također epimerizirati na 7p-poziciji da se formira ursodeoksiholna kiselina (UDCA). Hidroksilacija na 6α / β ili 7β položaju povećava topljivost FA i smanjuje njihovu toksičnost, što određuje izraženije hepatoprotektivne osobine UDCA.

Enterohepatična cirkulacija žučnih kiselina

Alkohol sintetiziran u jetri izlučuje se u žuč, resorbira u crijevima i transportira natrag u jetru. Enterohepatični cirkulacijski LCD je vrlo učinkovit kod ljudi. Mala količina FA može se vratiti u sistemsku cirkulaciju, reapsorbira se kada prolazi kroz bubrežne tubule i zatim se vraća u jetru kroz sistemsku cirkulaciju. Neke vrste FA koje se izlučuju u žučnom kanalu reapsorbiraju se u kolangiocitima (epitelne stanice žučnih kanala) i vraćaju se natrag u hepatocite (kolangiohepatski šant) [6]. Vrijednost ovog procesa također je predmet posebne skupine opažanja. Primarni i sekundarni (nakon reapsorpcije u crijevu) FA, koji imaju regulatorne učinke na glavne metaboličke putove (uključujući sintezu FA, sintezu kolesterola, itd.), Ulaze u hepatocite, ali njihova povezanost još uvijek nije utvrđena., Naravno, razvoj intrahepatične kolestaze prati poremećeno funkcioniranje kolangiohepatičnog šanta, povećanje udjela primarnih masnih kiselina u hepatocitima i stimulirajući učinak na proces apoptoze.
U budućnosti će se LCD nalaziti u žučnom mjehuru. Nakon svakog obroka, kolecistokinin, kojeg izlučuju intestinalne I-stanice, stimulira kontrakciju žučnog mjehura i prolazak masti u crijevnom traktu. Višestepena enzimska konverzija kolesterola u FA daje im snažna detergentna svojstva koja su ključna za njihove fiziološke funkcije u formiranju žuči u jetri i apsorpciji lipidnih tvari i vitamina topljivih u mastima iz tankog crijeva.
Pri prolasku kroz intestinalni trakt, mala količina nekonjugirane FA reapsorbira se u gornjem dijelu crijeva pasivnom difuzijom. Većina FA-a (95%) se resorbira kroz graničnu membranu terminalnog ileuma transdifuzijom kroz enterocit do bazolateralne membrane i izlučuje u portalni krvni protok, au sinusoide jetre prenosi se u hepatocite. DCA se resorbira u debelom crijevu i reciklira iz CA i CDCA u jetru (slika 2).

Učinkovita reapsorpcija FA u terminalnom ileumu dovodi do akumulacije određene količine FA u tijelu, nazvanog LCD bazen, koji čini stalan krug između crijeva i jetre - enterohepatički cirkulaciju. Prisutnost ovog cirkulirajućeg bazena osigurava adekvatnu koncentraciju FA u crijevnom lumenu za probavu, iako još uvijek nema točnog odgovora na pitanje koji je životni vijek određenog FA. Prirodno je da će se mnoge bolesti jetre i bilijarnog sustava odraziti na ovaj pokazatelj, međutim, od interesa je proučavanje maksimalnog i minimalnog "trajanja života" FA. LCD bazen

40% CA, 40% CDCA, 20% DCA i količina LCA u tragovima [7].
Fekalni gubitak FA kompenzira se de novo biosintezom FA u jetri za održavanje veličine bazena i jedan je od putova metabolizma kolesterola kod ljudi i većine drugih sisavaca. Relativno neistraženo područje je funkcionalna heterogenost metabolizma jetre GI. Očito, nisu svi hepatociti jednako doprinijeli različitim aspektima metabolizma masnih kiselina. S obzirom na distribuciju ključnih sintetskih enzima u hepatocitima, kao i njihovu koncentraciju i funkcionalnu aktivnost, može se zaključiti da su stanice koje okružuju središnju jetrenu venu više odgovorne za sintezu primarnih masnih kiselina. Nasuprot tome, masne kiseline koje se vraćaju iz crijeva u jetru tijekom enterohepatičke cirkulacije zarobljene su i prevoze se uglavnom pericentralnim hepatocitima koji okružuju portalne trijade, gdje portalna krv ulazi u jetreni acinus [8]. Fiziološki značaj ove metaboličke zonalnosti, ako uopće postoji, još nije utvrđen.
Fizička svojstva masnih kiselina kao snažnih deterdženata koji im omogućuju da formiraju micele također predodređuju određeni rizik za stanice - mogućnost oštećenja staničnih membrana, koje se uglavnom sastoji od lipida. Dakle, u visokim koncentracijama FA, koji su unutar hepatocita, mogu imati citotoksični učinak. Osobito su hepatociti i kolangiociti ugroženi u uvjetima oslabljene žučne formacije ili stagnacije žuči u duktalnom sustavu (intrahepatična kolestaza), što rezultira povećanjem unutarstanične koncentracije masnih kiselina. Očito, kontrola je potrebna za održavanje fiziološke razine enterohepatičke cirkulacije, kao i brzine sinteze FA u hepatocitima.
Godine 1999. pokrenuta je nova era LCD istraživanja - identificirani su kao prirodni ligandi farnesoidnog LCD receptora / nuklearnog receptora (FXR / BAR ili NR1H4). Mnoge nedavne studije pružile su čvrste dokaze da aktiviranje FXR LCD-a igra važnu ulogu u održavanju metaboličke homeostaze [9-11]. Očigledno, aktivirani GC membranski G protein protein receptorski kompleks (GPCR) i TGR5 (također poznat kao Gpbar-1, GG protein receptor GF) igraju ulogu u stimuliranju energetskog metabolizma, zaštiti jetre i stanica crijeva od upale i steatoze, te povećanju osjetljivosti. na inzulin [12]. Drugi nedavno identificirani GPCR, sfingozin-1-fosfatni receptor 2 (S1P2), također može igrati značajnu ulogu u regulaciji metabolizma lipida [13].

Regulacija sinteze žučnih kiselina putem povratnih informacija

Utjecaj prehrane i posta na sintezu žučnih kiselina

Učinci žučnih kiselina na nuklearne receptore

10 umol / l), zatim LCA, DCA i CA, dok hidrofilni LC UDCA i MCA praktički ne aktiviraju FXR. LCA i njegov 3-keto-LCA metabolit su najučinkovitiji ligandi LC i za VDR i za PXR (EC50 =

100 nmol / 1). PXR je visoko eksprimiran u jetri i crijevima i igra važniju ulogu u detoksifikaciji FA, lijekova i toksičnih spojeva, aktivirajući P450 enzime koji metaboliziraju enzime faze I, faze II i transportere spojeva faze III [33].
U terminalnoj ilealnoj regiji konjugirani FA reapsorbira apikalni natrij-ovisni FA transporter (ASBT) koji se nalazi na apikalnoj membrani enterocita. Unutar enterocita, FA se veže na protein koji veže FA, koji je induciran s FXR [34]. FAS se unose u portalnu cirkulaciju pomoću dimera organskog topljivog α i β transportera (OSTa / β) koji se nalazi u bazolateralnoj membrani enterocita [35]. OSTa / β je očigledno glavni transporter masnih kiselina iz crijeva. OSTa / β također djeluje kao sekundarni transporter za FA u sinusnoj membrani. FXR inducira transkripciju OSTa / β gena. FA ulaze kroz portalnu krv u hepatocite, gdje sinusoidni Na + ovisni taurokolatni cotransporter peptid (NTCP) hvata FA u hepatocitima. FXR inhibira transkripciju gena NTCP [36]. Prema tome, FXR igra ključnu ulogu u enterohepatičnoj cirkulaciji FA reguliranjem sinteze FA, sekrecijom FA, reapsorpcijom i sekrecijom FA u crijevima, te ulaskom FA u hepatocite. Defektna regulacija ovih ciljnih gena FXR pogoršava enterohepatičku cirkulaciju FA i doprinosi kolestatičkim bolestima jetre [37]. FXR, PXR i konstitutivni Androstanski receptor (CAR) mogu igrati dodatnu ulogu u detoksifikaciji kolesterola i zaštiti od kolestaze [38].

zaključak

književnost

Slični članci u časopisu raka dojke

Članci o istoj temi

Članak je posvećen uporabi ursodeoksiholne kiseline u prevenciji i liječenju.

Članak je posvećen odnosu stanja crijevne mikrobiote s ljudskim bolestima. Rassm.

Žučne kiseline

Žučne kiseline su glavna komponenta žuči, one čine oko 60% organskih spojeva žuči. Žučne kiseline imaju vodeću ulogu u stabilizaciji fizikalno-koloidnih svojstava žuči. Oni su uključeni u mnoge fiziološke procese, čije kršenje doprinosi stvaranju širokog raspona hepatobilijarnih i intestinalnih patologija. Unatoč činjenici da žučne kiseline imaju sličnu kemijsku strukturu, ne samo da imaju različita fizikalna svojstva, već se i značajno razlikuju u svojim biološkim svojstvima.

Glavna svrha žučnih kiselina je dobro poznata - sudjelovanje u probavi i apsorpciji masti. Međutim, njihova fiziološka uloga u tijelu je mnogo šira, na primjer, genetski određene povrede njihove sinteze, biotransformacija i / ili transport mogu dovesti do teške fatalne patologije ili izazvati transplantaciju jetre. Valja napomenuti da je napredak u proučavanju etiologije i patogeneze brojnih bolesti hepatobilijarnog sustava, u kojima je dokazana uloga oštećenog metabolizma žučne kiseline, dao ozbiljan poticaj proizvodnji lijekova koji utječu na različite dijelove patološkog procesa.

U medicinskoj literaturi izrazi "žučne kiseline" i "soli žučnih kiselina" koriste se kao sinonimi, iako je, uzimajući u obzir njihovu kemijsku strukturu, naziv "sol žučnih kiselina" točniji.

Po kemijskoj prirodi, žučne kiseline su izvedene iz tijeka nove kiseline (sl. 3.5) i imaju sličnu strukturu, razlikuju ih po broju i položaju hidroksilnih skupina.

Ljudska žuč sadrži uglavnom količnu (3,7,12-giroksikolanojsku), deoksikoličnu (3,12-deoksiholansku) i ceneodoksikoličnu (3,7-deoksiholansku) kiselinu (sl. 3.6). Sve hidroksilne skupine imaju a-konfiguraciju i stoga su označene točkastom linijom.

Osim toga, ljudska žuč sadrži male količine ligoholne (3α-oksiholanske) kiseline, kao i aloholne i ureodeoksiholne kiseline, stereoizomere količne i cenodeoksiholne kiseline.

Žučne kiseline, kao i žučni lecitini i kolesterol, su amfifilni spojevi. Stoga, na granici između dva medija (voda / zrak, voda / lipid, voda / ugljikovodik), njihov hidrofilni dio molekule bit će usmjeren na vodeni medij, a lipofilni dio molekule će se pretvoriti u lipidno okruženje. Na temelju toga, oni se dijele na hidrofobne (lipofilne) žučne kiseline i hidrofilne žučne kiseline. U prvu skupinu spadaju količna, deoksiholična i litoholna, dok druga skupina uključuje ursodeoksiholičnu (UDCA) i cenodeoksiholičnu (CDCA) skupinu.

Hidrofobni FA uzrokuju važne probavne učinke (emulzifikacija masti, stimuliranje lipaze pankreasa, stvaranje micela masnim kiselinama, itd.), Stimuliraju proizvodnju kolesterola i fosfolipida u žuči, smanjuju sintezu a-interferona hepatocitima i također imaju izraženo svojstvo deterdženta. Hidrofilni FA također osiguravaju probavni učinak, ali smanjuju apsorpciju kolesterola u crijevima, njegovu sintezu u hepatocitima i ulazak u žuč, smanjuju djelovanje hidrofobnih FA, stimuliraju proizvodnju a-interferona hepatocitima.

Žučne kiseline sintetizirane iz kolesterola u jetri su primarne. Sekundarni FA nastaju iz primarnih žučnih kiselina pod utjecajem crijevnih bakterija. Tercijarne žučne kiseline - rezultat modifikacije sekundarne GI crijevne mikroflore ili hepatocita (Sl. 3.7). Ukupni sadržaj masnih kiselina: cenoodeksikolični - 35%, holni - 35%, deoksikolični - 25%, ureodeoksiholični - 4%, litoklični - 1%.

Žučne kiseline su krajnji proizvod metabolizma kolesterola u hepatocitima. Biosinteza žučnih kiselina je jedan od važnih načina uklanjanja kolesterola iz tijela. FAs se sintetiziraju iz neesterificiranog kolesterola u glatkom endoplazmatskom retikulumu hepatocita (Sl. 3.8) kao rezultat enzimatskih transformacija s oksidacijom i skraćivanjem bočnog lanca. Citokrom P450 glatkog hepatocitnog endoplazmatskog retikuluma, membranskog enzima koji katalizira reakcije monooksigenaze, sudjeluje u svim oksidacijskim reakcijama.

Odlučujuća reakcija u biosintezi FA je oksidacija XC na 7α-položaj, koja se javlja u glatkom endoplazmatskom retikulumu hepatocita uz sudjelovanje kolesterola-7α-hidroksi i citokroma P450 (CYP7A1). Tijekom ove reakcije, ravna XC molekula se transformira u oblik L-oblika. što ga čini otpornim na taloženje s kalcijem. Oksidira u žučnu kiselinu i tako izlučuje do 80% ukupnog bazena XC.

Ograničava sintezu žučnih kiselina 7α-hidroksilacije kolesterola-7α-hidroksilaze u mikrosomima. Aktivnost ovog enzima regulirana je količinom povratnih informacija apsorbiranih u tankom crijevu FA.

Gen CYP7A1, koji kodira sintezu 7a-reduktaze, nalazi se na kromosomu 8. Ekspresija gena regulirana je mnogim čimbenicima, ali glavni su od njih FA. Eksogeno davanje FA prati smanjenje sinteze FA za 50%, a prekid EGC-a je povećanje njihove biosinteze. U fazi sinteze žučnih kiselina u jetri, FA, posebno hidrofobna, aktivno suzbijaju transkripciju gena CYP7A 1. Međutim, mehanizmi tog procesa dugo su ostali nejasni. Otkriće farnesil X receptora (farnesoidnog X receptora, FXR), receptora nuklearnog hepatocita, kojeg aktivira samo FA. razjasniti neke od tih mehanizama.

Enzimatski 7a-hidroksil-kolesterol je prvi korak prema njegovoj pretvorbi u FA. Sljedeći koraci biosinteze FA-a se sastoje u prijenosu dvostrukih veza na steroidnu jezgru u različite položaje, zbog čega je sinteza razgranana u smjeru holne ili chenodeoksiholne kiseline. Enzimatska kiselina sintetizirana je enzimskom 12-hidroksilacijom kolesterola pomoću 12α-gmroksilaze koja se nalazi u endoplazmatskom retikulumu. Kada se završe enzimske reakcije na nukleusu steroida, dvije hidroksi skupine su prethodnice za cenodeoksiholnu kiselinu, a tri hidroksi skupine su prethodnice za šuplju kiselinu (slika 3.9).

Postoje i alternativni načini sinteze LC upotrebom drugih enzima, ali oni igraju manje važnu ulogu. So. Aktivnost sterol-27-hidroksilaze, koja prenosi hidroksilnu skupinu na položaj 27 (CYP27A1) u molekuli kolesterola, povećava se proporcionalno aktivnosti kolesterola-7α-hidroklazme i također se mijenja prema vrsti povratne informacije ovisno o količini žučnih kiselina koje apsorbira hepatocit. Međutim, ova reakcija je manje izražena u usporedbi s promjenom aktivnosti kolesterola-7α-hidroksilaze. Dok se dnevni ritam aktivnosti stsrol-27-hidroksilaze i kolester-7a-hidroksilaze mijenja proporcionalnije.

Holne i cenodeoksiholne kiseline sintetiziraju se u stanicama ljudske jetre, nazivaju se primarne. Omjer holne i cenodeoksiholne kiseline je 1: 1.

Dnevna proizvodnja primarnih žučnih kiselina, prema različitim izvorima, kreće se od 300 do 1000 mg.

U fiziološkim uvjetima, slobodna FA gotovo se ne pojavljuje i izlučuje se uglavnom u obliku konjugata s glicinom i taurinom. Konjugati žučnih kiselina s aminokiselinama su više polarni spojevi od slobodnih FA, što im omogućuje lakše odvajanje kroz membranu hepatocita. Osim toga, konjugirani FA imaju nižu kritičnu koncentraciju stvaranja micela. Konjugacija slobodnih žučnih kiselina provodi se upotrebom lizosomalnog enzima hepatocita N-acetiltransferaze. Reakcija se odvija u dvije faze uz sudjelovanje ATP-a i prisutnost magnezijevih iona. Omjer konjugata glicina i taurina žučnih kiselina je 3: 1. Fiziološko značenje konjugiranih žučnih kiselina također leži u činjenici da, prema najnovijim podacima, mogu utjecati na procese obnove stanica. FA se djelomično izlučuju u obliku drugih konjugata - zajedno s gluturonskom kiselinom i u obliku sulfatnih oblika (za patologiju). Sulfat i glukuronidacija žučnih kiselina dovodi do smanjenja njihovih toksičnih svojstava i potiče izlučivanje izmetom i urinom. U bolesnika s kolestazom često se povećava koncentracija sulfatnih i glukozom konjugiranih žučnih kiselina.

Uklanjanje žučnih kiselina u žučnim kapilarama odvija se uz pomoć dva transportna proteina (vidi sliku 3.8):

• nosač koji se naziva multidrag otporni protein (MRP, MDRP), koji nosi dvovalentni, glukuronirani ili sulfatirani konjugat žučne kiseline;

• nosač, označen kao crpka za povlačenje žučnih kiselina (BFIC) (pumpa za izvoz žučne soli, BSEP, kodiran s genom ABCB11), koja nosi monovalentne FA (na primjer, tauroklorna kiselina).

Sinteza FA je stabilan fiziološki proces, genetski defekti u sintezi žučnih kiselina su vrlo rijetki i čine oko 1-2% kolestatskih lezija u djece.

Novija istraživanja su pokazala da određeni dio kolestatskih lezija jetre u odraslih može biti povezan s nasljednim defektom u biosintezi FA. Defekti u sintezi enzima koji modificiraju kolesterol u klasičnom (kolesterol 7α-hidroksilaza, CYP7A1) i alternativnim putovima (oksisterol 7α-hidroksilaza, CYP7B1), 3β-hidroksi-C27-steroid dehidrogenaza / izomeraza, δ-4-3- oksmsteroidne 5β-reduktaze, itd.). Rana dijagnoza je važna za bolesnike koji su umrli, jer se neki od njih mogu uspješno liječiti dijetom dopunjenom žučnim kiselinama. U ovom slučaju postiže se dvostruki učinak: prvo, zamjenjuju se nedostajuće primarne LC; drugo, sinteza žučnih kiselina je regulirana prema principu povratne veze, što rezultira smanjenjem proizvodnje toksičnih međuproizvoda hepatocita.

Različiti hormoni i egzogene tvari mogu ometati sintezu FA. Na primjer, inzulin utječe na sintezu brojnih enzima, kao što su CYP7A1 i CYP27A1, a tiroidni hormoni uzrokuju transkripciju gena SUR7A1 u štakora, iako je učinak tiroidnih hormona na regulaciju CYP7A1 u ljudi i dalje kontroverzan.

Nedavne studije su utvrdile učinak različitih lijekova na sintezu žučnih kiselina: fenobarbitala koji djeluju kroz nuklearni receptor (CAR) i rifamnicina kroz X-receptor (PXR), koji potiskuju transkripciju CYP7A1. Osim toga, nađeno je da aktivnost CYP7A1 podliježe dnevnim fluktuacijama i da je povezana s nuklearnim receptorom za hepatocit HNF-4α. Sinkrono s aktivnošću CYP7A1, također se mijenjaju razine FGF-19 (faktor rasta fibroblasta).

Žučne kiseline utječu na proces formiranja žuči. U isto vrijeme, izolirane su žučne frakcije ovisne o kiselini i kiseline. Stvaranje žuči, ovisno o izlučivanju žučne kiseline, povezano je s brojem osmotski aktivnih žučnih kiselina u žučnom kanalu. Volumen žuči proizveden u ovom procesu je linearno ovisan o koncentraciji žučnih kiselina i posljedica je njihovog osmotskog učinka. Stvaranje žuči, ne ovisno o žučnim kiselinama, povezano je s osmotskim djelovanjem drugih tvari (bikarbonati, transport natrijevih iona). Postoji određena veza između ova dva procesa formiranja žuči.

Na apikalnoj membrani kolangiocita u visokoj koncentraciji identificiran je protein koji je u stranoj literaturi dobio skraćeni naziv CFTR. CFTR je membranski protein s polifunkcionalnošću, uključujući regulatorni učinak na kanale klora i lučenje bikarbonata pomoću kolangnocita. Žučne kiseline kao signalne molekule utječu, putem tih mehanizama, na izlučivanje bikarbonata.

Gubitak sposobnosti CFTR proteina da utječe na funkciju kanala klora uzrokuje da žuč postane viskozna, razvija hepatocelularnu i tubularnu kolestazu, što dovodi do čitavog niza patoloških reakcija: odgođenih hepatotoksičnih žučnih kiselina, proizvodnje upalnih medijatora, citokina i slobodnih radikala, povećane lipidne peroksidacije i oštećenje staničnih membrana, protok žuči u krv i tkiva, te smanjenje količine ili čak odsutnost žuči u crijevima.

Glukagon i sekretin djeluju na kolerne procese. Mehanizam djelovanja glukagona posljedica je njegovog vezanja na specifične hepatocitne glukagonske receptore i sekretina na receptore kolangiocita. Oba hormona dovode do povećanja aktivnosti adenilat ciklaze posredovane G-proteinom i povećanja unutarstanične razine cAMP i aktivacije cAMP-ovisnih sekretornih mehanizama Cl- i HCO3. Kao rezultat toga dolazi do izlučivanja bikarbonata i povećava se choleresis.

Nakon žučne kiseline oslobađaju se elektroliti i voda. Postoje dva moguća načina njihovog transporta: transstanični i gotovo stanični. Vjeruje se da je glavni izvanstanični put kroz takozvane čvrste kontakte.

Pretpostavlja se da voda i elektroliti iz izvanstaničnog prostora prolaze kroz uske kontakte u žučnim kapilarama, a selektivnost izlučivanja je zbog prisutnosti negativnog naboja na mjestu uskog kontakta, što je prepreka refluksu tvari iz žučne kapilare u sinusoidalni prostor. Žučni kanali su također sposobni proizvesti tekućinu bogatu bikarbonatima i kloridima. Taj se proces uglavnom regulira sekretinom, a dijelom drugim gastrointestinalnim hormonima. LCD u sastavu žuči kroz intra - i extrahepatic kanala ulaze žučni mjehur, gdje je glavni dio njih, koji po potrebi ulazi u crijevo.

Kada je bilijalna insuficijencija popraćena većini bolesti hepatobilijarnog sustava, sinteza GI je poremećena. Primjerice, kod ciroze jetre uočena je smanjena tvorba kolinske kiseline. Budući da je također smanjena bakterijska 7α-dehidroksilacija kolinske kiseline u deoksiensku kod ciroze jetre, također je zabilježeno smanjenje količine deoksiholne kiseline. Iako u cirozi jetre, biosinteza chenodeoxycholic kiseline se odvija bez oštećenja, ukupna razina FA zbog smanjenja sinteze kolinske kiseline smanjuje se za oko pola.

Smanjenje ukupne količine masnih kiselina popraćeno je smanjenjem njihove koncentracije u tankom crijevu, što dovodi do loše probave. Kronična bilijalna insuficijencija očituje se različitim kliničkim simptomima. Prema tome, oslabljena resorpcija vitamina topivih u mastima može biti popraćena noćnim sljepilom (nedostatak vitamina A), osteoporozom ili osteomalacijom (nedostatak vitamina D), poremećajem zgrušavanja krvi (nedostatak vitamina K), steatorrheom i drugim simptomima.

Kada jedete žuč ulazi u crijevo. Glavna fiziološka vrijednost FA sastoji se u emulgirajućim mastima smanjenjem površinske napetosti, čime se povećava površina za djelovanje lipaze. Kao površinski aktivne tvari, žučne kiseline u prisutnosti slobodnih masnih kiselina i monoglicerida adsorbiraju se na površini masnih kapljica i tvore najtanji film koji sprječava spajanje najmanjih kapi masti i veće su. Žučne kiseline ubrzavaju lipolizu i pojačavaju apsorpciju masnih kiselina i monoglicerida u tankom crijevu, gdje se pod utjecajem lipaza i uz sudjelovanje soli LCD-a stvara najmanja emulzija u obliku lipoidno-bilijarnih kompleksa. Ovi se kompleksi aktivno apsorbiraju enterocitima, u citoplazmi kojih se raspadaju, dok masne kiseline i monogliceridi ostaju u enterocitima, a FA kao rezultat njihovog aktivnog transporta iz stanice vraća se u crijevni lumen i opet sudjeluje u katabolizmu i apsorpciji masti. Ovaj sustav osigurava višestruku i učinkovitu uporabu LCD zaslona.

Tanko crijevo je uključeno u održavanje homeostaze žučnih kiselina. Uspostavljena. da faktor rasta fibroblasta 15 (FGF-15), protein koji se luči enterocitima, u jetri može suzbiti ekspresiju gena koji kodira kolesterol-7a-hidroksilazu (CYP7A1, koji ograničava sintezu žučnih kiselina duž klasičnog puta. Žučne kiseline preko FXR nuklearnog receptora: Eksperiment je pokazao da se kod miševa s nedostatkom FGF-15 aktivnost kolesterola-7α-hidroksilaze i fekalne ekskrecije žučnih kiselina povećala.

Osim toga, FA aktiviraju lipazu pankreasa, stoga promiču hidrolizu i apsorpciju produkata probave, olakšavaju apsorpciju vitamina A, D, E, K topivih u mastima i također povećavaju motilitet crijeva. Kod opstruktivne žutice, kada FA ne ulazi u crijevo ili kada se izgubi kroz vanjsku fistulu, više od polovice egzogenog masti gubi se s izmetom, tj. ne apsorbira.

S obzirom na činjenicu da je proces formiranja žuči kontinuiran, tijekom noćnog perioda dana gotovo cijeli bazen FA (oko 4 g) je u žučnom mjehuru. Istovremeno, za normalnu probavu tijekom dana, osobi je potrebno 20-30 g žučnih kiselina. To osigurava enterohepatična cirkulacija (EHC) žučnih kiselina, čija je suština sljedeća: žučne kiseline sintetizirane u hepatocitima, kroz sustav žučnih kanala ulaze u duodenum, gdje se aktivno uključuju u procese metabolizma i apsorpciju masti. Većina FA se apsorbira pretežno u distalnom tankom crijevu u krv i kroz sustav portalne vene ponovno se dostavlja u jetru, gdje se reapsorbira u hepatocitima i ponovno izlučuje s žučom, završavajući s enterohepatičkom cirkulacijom (Slika 3.10). Ovisno o prirodi i količini uzete hrane, broj enterohepatičnih ciklusa tijekom dana može doseći 5-10. Kada se prekine opstrukcija žučnih kiselina iz žučnih kiselina u bilijarnom traktu.

U normalnim uvjetima, 90-95% LCD-a prolazi obrnuti usis. Reapsorpcija se odvija i pasivnom i aktivnom apsorpcijom u ileumu, kao i pasivnim usisavanjem u debelom crijevu. Istodobno, ileocekalni ventil i brzina peristaltike tankog crijeva reguliraju brzinu napredovanja himusa, što u konačnici utječe na reapsorpciju LCD enterocita i njihov katabolizam bakterijskom mikroflorom.

Posljednjih godina dokazana je važna uloga EGC žučnih kiselina i kolesterola u bilijarnoj litogenezi. Istodobno, crijevna mikroflora je od posebne važnosti u kršenju EHC žučnih kiselina. U slučaju nenarušene EHS žučnih kiselina, samo se mali dio njih (oko 5-10%) gubi s izmetom, koji se obnavlja novom sintezom.

Dakle, enterohepatična cirkulacija FA je važna u osiguravanju normalne probave, a samo relativno mali gubitak u izmetu se kompenzira dodatnom sintezom (približno 300-600 mg).

Povećani FA gubici kompenziraju se pojačanom sintezom u hepatocitima, međutim, maksimalna razina sinteze ne može prelaziti 5 g / dan, što može biti nedovoljno ako postoji izrazita povreda reapsorpcije FA u crijevu. Kod patologije ileuma ili njezine resekcije, apsorpcija FA može biti dramatično narušena, što se određuje značajnim povećanjem njihovog broja u fecesu. Smanjenje koncentracije masnih kiselina u crijevnom lumenu popraćeno je kršenjem apsorpcije masti. Slična kršenja u enterohepatičnoj cirkulaciji FA nastaju kada se koriste tzv. Kemijski spojevi kolata (kelata), kao što je, na primjer, kolestiramija. Antacidi koji se ne apsorbiraju također utječu na enterohepatičku cirkulaciju FA (slika 3.11).

Otprilike 10-20% masnih kiselina prolazi kroz ileocekalni ventil i ulazi u debelo crijevo, gdje se metaboliziraju pomoću enzima anaerobne crijevne mikroflore. Ovi procesi su važni za punopravnu enterohepatičku cirkulaciju GI, budući da se konjugirane GC slabo apsorbiraju od strane crijevne sluznice.

Konjugati holne i cenodeoksiholne kiseline su djelomično dekonjugirani (aminokiseline taurin i glicin su cijepani) i dehidroksidirani. što rezultira stvaranjem sekundarnih žučnih kiselina. Crijevna mikroflora uz pomoć svojih enzima može formirati 15-20 sekundarnih žučnih kiselina. Dihidroksilirana deoksiholna kiselina nastaje iz trihidroksilirane kolinske kiseline, a monohidroksilirana litokolna kiselina nastaje iz dihidroksilirane cenodeoksiholne kiseline.

Dekonjugacija omogućuje da LC ponovno uđe u enterohepatičku cirkulaciju kroz portalni sustav, odakle se vraća u jetru i ponovno konjugira. Antibiotici, koji suzbijaju crijevnu mikrofloru, dovode do inhibicije enterohepatičke cirkulacije ne samo FA, već i drugih metabolita koji se izlučuju u jetri i sudjeluju u enterohepatičnoj cirkulaciji, povećavajući njihovu fekalnu izlučivanje i snižavajući razinu u krvi. Na primjer, razina u krvi i poluživot estrogena sadržanih u kontraceptivima smanjuje se tijekom uzimanja antibiotika.

Litoholna kiselina je najotrovnija, apsorbira se sporije u usporedbi s deoksikoličnom kiselinom. Kada se usporava prolaz crijevnog sadržaja, povećava se količina apsorbirane litokolne kiseline. Biotransformacija FA upotrebom mikrobnih enzima važna je za organizam domaćina, jer im omogućuje da se reabsorbiraju u debelom crijevu umjesto izlučivanja s fecesom. Kod zdrave osobe, oko 90% fekalnih FA je sekundarne žučne kiseline. Sekundarni FA povećavaju izlučivanje natrija i vode u debelom crijevu i mogu biti uključeni u razvoj hologenske dijareje.

Dakle, učinkovitost enterohepatičke cirkulacije žučnih kiselina je prilično visoka i dostiže 90-95%, a njihov mali gubitak s izmetom lako se nadopunjuje zdravom jetrom, pružajući ukupnu količinu žučnih kiselina na konstantnoj razini.

Kod upalnih bolesti tankog crijeva, osobito kada je patološki proces lokaliziran u terminalnom dijelu ili tijekom resekcije ovog dijela, razvija se nedostatak: FA. Posljedice nedostatka FA dovode do stvaranja kolesterola u žuči, proljeva i steatorrhea, smanjene apsorpcije vitamina topivih u mastima, stvaranja bubrežnih kamenaca (oksalata).

Osim poznatih mehanizama djelovanja FA, uspostavljeno je i njihovo sudjelovanje u mnogim drugim procesima u tijelu. LCD-ovi olakšavaju apsorpciju kalcija u crijevima. Osim toga, imaju baktericidno svojstvo koje sprječava prekomjerni rast bakterija u tankom crijevu. U proteklom desetljeću, obilježeno otkrićem nuklearnih receptora, kao što je farnesoidni X-rceeptor (FXR) i, u novije vrijeme, TGR-5 membranski receptor, protein sa specifičnim svojstvima koji mogu stupiti u interakciju s FA, uloga potonje kao signalne molekule s važnim parakrinskim i endokrinim funkcijama postala je očita., Utvrđen je učinak FA na metabolizam hormona štitnjače: žučne kiseline, koje dolaze iz crijeva u sustavnu cirkulaciju, povećavaju termogenezu. TCR-5. koji se nalazi u smeđem masnom tkivu. U preadipocitima, FA ne mogu samo promijeniti metabolizam, nego također doprinose njihovoj diferencijaciji u zrele masne stanice. Litocholic i taurochloric kiseline su najsnažniji aktivatori deiodinaze-2 u smeđem masnom tkivu - enzim odgovoran za pretvorbu T1 u aktivniji T3.

Bez obzira na učinak FA na njihovu vlastitu sintezu u jetri i EGC, uključeni su u okidač mehanizma adaptivnog odgovora na kolestazu i druga oštećenja jetre. Konačno, utvrđena je njihova uloga u kontroli ukupnog metabolizma povezane s energijom, uključujući metabolizam glukoze u jetri.

Zbog aktivne (pomoću natrijeva ovisnog transportera žučne kiseline SLC10A2) i pasivnog usisavanja u crijevu, većina žučnih kiselina ulazi u portalnu venu i ulaze u jetru, gdje se gotovo u potpunosti (99%) apsorbiraju hepatociti. Samo neznatna količina žučnih kiselina (1%) ulazi u perifernu krv. Koncentracija masnih kiselina u portalnoj veni je 800 µg / l, t.s. oko 6 puta više nego u perifernoj krvi. Nakon jela, koncentracija masnih kiselina u sustavu portalne vene povećava se od 2 do 6 puta. U patologiji jetre, kada se sposobnost hepatocita apsorbira FA smanjuje, potonja može cirkulirati u krvi u visokim koncentracijama. U tom smislu, određivanje koncentracije FA je važno jer može biti rani i specifičan marker bolesti jetre.

Protok masnih kiselina iz sustava portne vene je posljedica transportnog sustava ovisnog o natriju i natrija neovisnog sustava, koji se nalazi na sinusoidnoj (bazolateralnoj) membrani hepatocita. Visoka specifičnost transportnih sustava osigurava aktivno “pumpanje” masnih kiselina iz sinusoida u hepatocit i uzrokuje njihovu nisku razinu u krvi i plazmi općenito, što je obično ispod 10 mmol / l kod zdravih ljudi. Broj ekstrahiranih žučnih kiselina na prvom prolazu je 50-90%, ovisno o strukturi žučne kiseline. U isto vrijeme, maksimalna brzina apsorpcije u jetri FA je veća od maksimalne transportne razine njihovog izlučivanja.

Konjugirani FA prodiru u hepatocite uz sudjelovanje trans-membranskog cotransportera koji ovisi o natriju (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, tauroholatni transportni protein - SLC1A1), i pekonjugiran - uglavnom uz sudjelovanje organskog anionskog transportera (OAN), koji je organski anionski transporter (OATP). A). Ovi transporteri omogućuju premještanje FA iz krvi u hepatocit protiv visokog gradijenta koncentracije i električnog potencijala.

U hepatocitu se FA veže na transportne sustave i dostavlja se u apikalnu membranu unutar 1-2 minute. Unutarstanično kretanje novosintetiziranih i apsorbiranih hepatocita FA. kao što je gore navedeno, provodi se pomoću dva transportna sustava. U lumenu žučnog kapilara izlučuje se izlučevine uz sudjelovanje ATP-ovisnog mehanizma, transporter - crpka žučnih kiselina - vidi sl. 3.8.

Nedavne studije su pokazale da se transport lipida, uključujući žučne kiseline, provodi pomoću LAN transportera - obitelji čije strukturne značajke im omogućuju da se vežu za proteine ​​stanične membrane i lipide (syn: ATF-vezni prijenosnici, MDRP, MRP). Ovi transporteri, kombinirani u tzv. Kaseti koja ovisi o LTTP (ABC - ATP-vezna kazeta), osiguravaju aktivan transport i druge komponente žuči: kolesterol - ABCG5 / G8; žučne kiseline - ABCB11; fosfolipidi - ABCB4 (vidi sliku 3.2).

Žučne kiseline kao amfifilni spojevi u vodenom mediju ne mogu postojati u monomolekularnom obliku i tvoriti micelarne ili lamelarne strukture. Uključivanje molekula lipida u micele žučne kiseline i stvaranje miješanih micela glavni je oblik interakcije žučnih kiselina i lipida u žuči. Kada se formiraju miješane micele, hidrofobni dijelovi netopljivih u vodi molekula ugrađeni su u unutarnju hidrofobnu šupljinu micele. Stvaranjem miješanih micela žučne kiseline zajedno s lecitinom osiguravaju solubilizaciju kolesterola.

Valja napomenuti da su žučne kiseline, formirajući jednostavne micele, sposobne rastopiti samo mali dio kolesterola u njima, ali s formiranjem složenih micela s lecitinom, ova sposobnost se značajno povećava.

Prema tome, u odsutnosti lecitina, potrebno je približno 97 molekula žučnih kiselina da bi se otopile 3 molekule kolesterola. Ako je lecitin prisutan u micelama, količina otopljenog kolesterola raste proporcionalno, tako da se to provodi samo do određene granice. Maksimalna solubilizacija kolesterola postiže se u omjeru 10 molekula kolesterola, 60 molekula žučnih kiselina i 30 molekula lecitina, što je pokazatelj granice zasićenja žuči s kolesterolom.

Već sredinom 80-ih godina prošlog stoljeća utvrđeno je da se značajan dio kolesterola otapa i transportira u fosfolipidnim vezikulama (mjehurićima) sadržanim u žuči, a ne u micelama. Uz smanjenje struje žuči, ovisno o izlučivanju žučne kiseline (na primjer, na prazan želudac), uočen je porast prijenosa kolesterola posredovan sustavom fosfolipidnih vezikula zbog micelarnog transporta, obrnuti omjer je zabilježen s povećanjem koncentracije žuči u žučnim kiselinama.

Prisutnost fosfolipidnih vezikula može objasniti fenomen relativno dugotrajne stabilnosti kolesterola, solubiliziranog u svojoj prezasićenoj otopini. U isto vrijeme, u koncentriranim, prezasićenim kolesterolnim žučnim fosfolipidnim mjehurićima sadrži povećanu koncentraciju kolesterola; te su otopine manje stabilne i sklonije nukleaciji od razrijeđenih otopina žuči koje sadrže fosfolipidne mjehuriće s niskom koncentracijom kolesterola. Stabilnost fosfolipidnih vezikula također se smanjuje s povećanjem omjera žučne kiseline / fosfolipida i prisutnosti ioniziranog kalcija u otopini. Agregacija fosfolipidnih vezikula žuči može biti ključni fenomen u procesu nukleacije kolesterola.

Mješavina žučnih kiselina, lecitina i kolesterola pri određenim omjerima molekula može tvoriti lamelarne strukture tekućih kristala. Omjer miješanih micela i žučnih mjehurića ovisi o koncentraciji i sastavu žučnih kiselina.

Rad glavnih komponenata žučnih transportera reguliran je prema načelu negativne povratne sprege, a povećanjem koncentracije žučnih kiselina u kanalima, njihovo izlučivanje iz hepatocita usporava ili zaustavlja.

Za izjednačavanje osmotske ravnoteže i postizanje elektroneutralnosti, voda i elektroliti se ispuštaju u žučnu cjevovod nakon FA. U isto vrijeme, kao što je gore spomenuto, FA utječe na frakciju žuči ovisnu o kiselini. Prijenos lecitina i kolesterola u ne-transport bilirubina povezan je s izlučivanjem FA u žučne kanaliće.

Bolesti jetre mogu dovesti do narušene sinteze, konjugacije i izlučivanja FA, kao i njihove apsorpcije iz sustava portalne vene.

Zbog amfifilnih osobina, FA se mogu ponašati kao deterdženti, koji u mnogim slučajevima uzrokuju oštećenja tijekom akumulacije u jetri i drugim organima. Hidrofobna svojstva žučnih kiselina i prateća toksičnost povećavaju se sljedećim redoslijedom: kolinska kiselina → ursodeoksiholna kiselina → cenoodeksikolna kiselina → deoksikolna kiselina → litoholna kiselina. Ta povezanost između hidrofobnosti i toksičnosti žučnih kiselina je posljedica činjenice da su hidrofobne kiseline lipofilne, što im omogućuje prodiranje u lipidne slojeve, uključujući stanične membrane i mitohondrijske membrane, da bi izazvali poremećaje njihovih funkcija i smrti. Prisutnost transportnih sustava omogućuje LCD-u brzo napuštanje hepatocita i izbjegavanje oštećenja.

U slučaju kolestaze dolazi do oštećenja jetre i žučnih puteva izravno hidrofobnog GI. Međutim, u nekim slučajevima to se događa i kada je poremećen prijenos druge komponente žuči, fosfatidilholina. Tako, u kolestaza, poznat kao tip PF1C 3 (progresivna obiteljska intrahepatičnog cholcstasis, progresivna obiteljska intrahepatičnog kolestaza - PSVPH) zbog oštećenja u MDR3 (simbol gen AVSV4) razbija translokacije fosfolipida, uglavnom fosfatidilkolin, od unutarnje do vanjske kapalikulyarnoy membrane lima. Nedostatak fosfatidilkolina u žuči, koji ima puferska svojstva i "partner" žučne kiseline, dovodi do uništenja GI apikalnih membrana hepatocita i epitela žučnih putova i. kao rezultat toga, povećanje aktivnosti GGTP u krvi. U pravilu, tijekom nekoliko godina (u prosjeku 5 godina) dolazi do stvaranja ciroze jetre.

Povećana intracelularna koncentracija FA, slična holestazi. može biti povezano s oksidativnim stresom i apoptozom i opaženo je i kod odrasle i kod fetalne jetre. Treba napomenuti da FA može uzrokovati anoptozu na dva načina, i to izravnom aktivacijom Fas receptora, i putem oksidativnog oštećenja, što izaziva disfunkciju mitohondrija i naposljetku staničnu smrt.

Konačno, postoji veza između FA i proliferacije stanica. Neke vrste masnih kiselina moduliraju sintezu DNA tijekom regeneracije jetre nakon djelomične kpatektomije kod glodavaca, a liječenje ovisi o žučnoj kiselini koja signalizira preko nuklearnog FXR receptora. Postoje izvještaji o teratogenim i kancerogenim učincima hidrofobnih žučnih kiselina u karcinomu debelog crijeva, jednjaku, pa čak i izvan gastrointestinalnog trakta, a kod miševa s nedostatkom FXR, tumori jetre spontano se razvijaju.

Nekoliko podataka o ulozi FA u onkogenezi bilijarnog trakta je kontradiktorno, a rezultati istraživanja ovise o mnogim čimbenicima: metodama za dobivanje žuči (nazobilijarnoj drenaži, perkutanoj transhepatičnoj drenaži bilijarnog trakta, punkciji žučnog mjehura tijekom operacije, itd.). metode određivanja FA u žuči, izbor pacijenata. kontrolne grupe, itd. Prema J.Y. Park i sur., Ukupna koncentracija žučnih kiselina u raku žučnog mjehura i žučnih puteva bila je niža u usporedbi s kontrolnom i malo se razlikovala od one u bolesnika s kolecistokoledokardijom i holedoholitijazom, sadržaj sekundarnih FA - deoksiholni i litoholični, "sumnjivi" u karcinogenezi bio je niži u usporedbi s kontrolom. Predloženo je da je niska koncentracija sekundarne FA u žuču povezana s opstrukcijom bilijarnog trakta tumorom ili kamenom i nemogućnošću primarne FA da dođe do crijeva da bi se transformirala u sekundarne FA. Međutim, razina sekundarnih faza nije se povećala ni nakon uklanjanja mehaničke prepreke. S tim u vezi, pojavile su se informacije koje ukazuju da kombinacija opstrukcije i upale u žučnim tkivima utječe na izlučivanje LCD-a. U pokusu na životinjama, pokazalo se da povezivanje zajedničkog žučnog kanala smanjuje ekspresiju transportera žučne kiseline i NVHK, a proupalni citokini pogoršavaju taj proces. Međutim, ne može se isključiti da dulji kontakt kolangiocita s toksičnim FA zbog opstrukcije žučnog trakta može povećati utjecaj drugih kancerogenih tvari.

Brojne studije potvrđuju da u duodenogastričnom i gastroezofagealnom refluksnom refluksatu koji sadrži hidrofobni FA, ima štetan učinak na sluznicu želuca i jednjaka. UDCA, koja ima hidrofilna svojstva, ima citoprotektivni učinak. Međutim, prema najnovijim podacima, glikorea deoksikolna kiselina uzrokuje citoprotektivni učinak u Barrettovom jednjaku smanjenjem oksidativnog stresa i inhibiranjem citopogenog učinka hidrofobnih žučnih kiselina.

Sumirajući rezultate nedavnih istraživanja, uključujući i na molekularnoj razini, možemo zaključiti da se naše razumijevanje funkcionalne uloge žučnih kiselina u ljudskom tijelu značajno proširilo. Ukratko, mogu se prikazati kako slijedi.

Uklanjanje kolesterola iz tijela.

• promicanje transporta fosfolipida;

• indukcija izlučivanja lipida žuči;

• potiču mitozu tijekom regeneracije jetre;

• prema vrsti negativnih povratnih informacija, oni utječu na vlastitu sintezu aktiviranjem FXR receptora (žučne kiseline su prirodni ligandi za FXR), koji inhibiraju transkripciju gena odgovornog za sintezu kolesterola-7α-hidroksilaze (CYP7A1) i time djeluju supresivno na biosintezu žučnih kiselina u hepatocita.

• regulacija krvnog protoka kroz jetru aktivacijom TGR-5 membranskog receptora.

Lumen žučnog kanala:

• otapanje i transport kolesterola i organskih aniona;

• solubilizacija i transport kationa teških metala.

• stimulacija sekrecije bikarbonata preko CFTR i AE2;

• promicanje proliferacije u žučnoj opstrukciji.

Šupljina žučnog mjehura:

• solubilizacija lipida i kationa teških metala.

Epitel žučnog mjehura:

• modulacija izlučivanja cAMP preko G-receptora, što rezultira povećanom aktivnošću adenilat ciklaze i povećanjem unutarstanične razine cAMP, što je praćeno povećanjem izlučivanja bikarbonata;

• potiče izlučivanje mucina.

• solubilizacija micelarnih lipida;

• denaturacija proteina koja dovodi do ubrzane proteolize.

Ileum enterocyte:

• regulacija ekspresije gena putem aktivacije nuklearnih receptora;

• sudjelovanje u homeostazi žučnih kiselina kroz oslobađanje FGF-15 pomoću enterocita - proteina koji regulira biosintezu žučnih kiselina u jetri.

Ileum epitel:

• izlučivanje antimikrobnih čimbenika (aktivacijom FXR).

Epitel debelog crijeva:

• potiče apsorpciju tekućine pri niskim koncentracijama žuči;

• izaziva izlučivanje tekućine u crijevni lumen s visokom koncentracijom žuči.

Mišićna membrana debelog crijeva:

• potiče defekaciju, povećava propulzivnu pokretljivost.

Smeđe masno tkivo

• utjecati na termogenezu kroz TGR-5.

Stoga su novija istraživanja značajno proširila naše znanje o fiziološkoj ulozi žučnih kiselina u tijelu, a sada više nisu ograničena na razumijevanje samo njihovog sudjelovanja u procesima probave.

Akumulirani podaci koji ukazuju na učinak LCD-a na različite dijelove patoloških procesa u ljudskom tijelu, omogućuju formiranje indikacija za korištenje LCD-a u klinici. Litolitički učinak LC-a omogućio je njihovu primjenu za otapanje žučnih kamenaca (slika 3.12).

Cenodeoksiholna kiselina bila je prva koja se koristila za otapanje žučnih kamenaca. Pod utjecajem CDHA, dolazi do izraženog smanjenja aktivnosti HMG-CoA-reduktaze, koja je uključena u sintezu kolesterola, nadopunjavanja masnih kiselina i promjene u omjeru žučnih kiselina i kolesterola zbog prevalencije HDCA u ukupnom bazu žučnih kiselina. Ovi mehanizmi određuju učinak HDCA nakon otapanja žučnih kamenaca, koji se uglavnom sastoji od kolesterola. Međutim, naknadna opažanja su pokazala da ona uzrokuje niz značajnih nuspojava, značajno ograničavajući njegovu uporabu u terapijske svrhe. Među njima, najčešći su povećanje aktivnosti amniotransferaza i proljeva. Negativni čimbenici za HDCA uključuju smanjenje aktivnosti kolesterola-7α-hidroksilaze.

U tom smislu, UDCA (Ursosan) se u ovom trenutku uglavnom koristi u hepatobilijarnoj patologiji, čiji su klinički učinci tijekom više od 100 godina dobro proučavani i stalno se obnavljaju.

Glavni učinci UDCA (Ursosan):

1. Hepatoprotektivno. Štiti stanice jetre od hepatotoksičnih faktora stabiliziranjem strukture membrane hepatocita.

2. Citoprotektivni. Štiti kolangiocite i epitelne stanice sluznice jednjaka, želuca od agresivnih faktora, uključujući emulgirajuće djelovanje hidrofobnih žučnih kiselina zbog ugradnje membrana u fosfolipidni dvosloj; regulira propusnost mitohondrijske membrane, fluidnost membrana hepatocita.

3. Antifibrotic. Sprečava razvoj fibroze jetre - smanjuje oslobađanje citokroma C, alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze, inhibira aktivnost zvjezdastih stanica i stvaranje perisinusoidnog kolagena.

4. Imunomodulatorni. Smanjuje autoimune reakcije na stanice jetre i bilijarnog trakta i suzbija autoimunu upalu. Smanjuje ekspresiju histokompatibilnih antigena: HLA-1 u hepatocitima i HLA-2 cholangiocytes, smanjuje osjetljivi na jetreni tkiva citotoksičnih limfocita smanjuje „napasti” imunoglobulini jetrenih stanica, smanjuje proizvodnju provostsalitelnyh citokina (IL-1, ll-6, IFN -y) i drugi.

5. Anti-cholestatic. Pruža transkripcijsku regulaciju proteina kanabalnog transporta, poboljšava vezikularni transport, eliminira povredu cjelovitosti tubula, smanjuje svrbež kože, poboljšava biokemijske parametre i histološku sliku jetre.

6. Smanjivanje lipida. Regulira metabolizam kolesterola smanjenjem apsorpcije kolesterola u crijevu, kao i smanjenjem njegove sinteze u jetri i izlučivanjem u žuč.

7. Antioksidans. Sprečava oksidativno oštećenje jetrenih stanica i žučnih puteva - blokira oslobađanje slobodnih radikala, inhibira oksidaciju lipidne peroksidne kiseline itd.

8. Anti-proapyptic. Suzbija prekomjernu apoptozu stanica jetre i bilijarnog trakta te stimulira apoptozu u sluznici debelog crijeva i sprječava razvoj kolorektalnog karcinoma.

9. Litolitik. Smanjuje litogenost žuči zbog formiranja tekućih kristala s molekulama kolesterola, sprječava nastanak i potiče otapanje kolesterola.