Poglavlje VI
BOLESTI AKUMULACIJE
Bolesti akumulacije predstavljaju veliku skupinu nasljedne patologije koja se temelji na defektima u enzimskim sustavima uključenim u razmjenu lipida, ugljikohidrata i proteina. Izbor takve skupine bolesti uvjetovan je, jer na sadašnjoj razini postoji egzaktna patogenetska klasifikacija. Kršenje enzimskih sustava dovodi do akumulacije odgovarajućih specifičnih metabolita u makrofagnim elementima s naknadnom infiltracijom organa i tkiva tijela. Kod akumulacijskih bolesti tipični klinički simptomi uključuju oštećenje središnjeg živčanog sustava, mišićni sustav, poremećaje kostiju, povećanje jetre i slezene. Klinički simptomi nastaju zbog prevladavajućeg nakupljanja patološkog materijala u određenom organu. Tradicionalno, neke bolesti ove skupine (Gaucherova bolest, Niemann-Pickova bolest) nazivaju se hematološkom patologijom, jer su praćene promjenama u krvi i koštanoj srži. Takvi se bolesnici liječe u specijaliziranim hematološkim bolnicama, a istodobno Tay-Sachsova bolest iz iste skupine, ali s vodećom lezijom središnjeg živčanog sustava, smatra se radom psihoneurologa. U nekim slučajevima, hematološke promjene izražene su pojavom abnormalnih stanica, kao što je Alderova anomalija u mukopolisaharidozi.
Najčešća bolest akumulacije u kliničkoj praksi je Gaucherova bolest. Bolest je prvi put opisao P.E. Gaucher 1882. godine. Odnosi se na enzime metabolizma lipida, sfingolipidozu u kojoj se nakuplja glukocerebrozid. Godine 1965. R. O. Brady i koautori su otkrili da su glavne povrede u prvoj fazi korištenja glukocerebrozida, zbog nedostatka glukocerebrozidaze. Aktivnost enzima u kroničnom obliku Gaucherove bolesti smanjuje se za 65%, au akutnoj je praktički odsutna u usporedbi sa zdravim ljudima. Najteže promjene su uočene u slezeni, gdje je sadržaj glukocerebrozida nekoliko stotina puta veći od normalne koncentracije. Patološki supstrat se taloži u limfnim čvorovima, jetri, koštanoj srži, tubularnim kostima, tkivu živčanog sustava. Primarna infiltracija s glukocerebroznom slezenom posljedica je činjenice da je sastavni dio stromice eritrocita, koja se uglavnom uništava u slezeni. Patološki supstrat bolesti predstavljaju Gaucherove stanice - to su velike stanice sa specifičnom morfologijom. Njihova veličina varira od 20 do 40 mikrona, ovalnog oblika i sa ekscentrično smještenom malom jezgrom. Osim mononuklearnih, postoje i dvo- i trinuklearne Gaucherove stanice. Jezgre imaju gustu mrežastu strukturu, zaobljene, ponekad pomalo naborane. Nukleoli u jezgri nisu otkriveni. Struktura citoplazme je karakteristična: kada je obojena prema Romanovskom, citoplazma ima slojevitu staničnu strukturu i zauzima veliki dio stanice, mrlje u ružičastoj boji. Slojevita struktura je zbog prisutnosti kordova koji okružuju cijelu citoplazmu. U elektronskom mikroskopskom ispitivanju, oni su predstavljeni kao dvostruki lanci formirani molekulama glukocerebrozida. Među Gaucherovim stanicama mogu se naći i oblici bez inkluzija, čija je citoplazma obojena u plavičastu boju. Razlog tome su različite faze razvoja makrofagnih elemenata. Ponekad su pronađene stanice s pjenastom strukturom citoplazme, slične Niemann-Pickovim stanicama, međutim, citokemijske reakcije ukazuju da pripadaju Gaucherovim stanicama. Citokemijski, uočena je izražena reakcija na kiselinsku fosfatazu, CHIC reakcija, slabo bojanje za a-naftilacetat esterazu, detektirane su granule sudanofila. N. S. Kislyak i R. V. Lenskaya (1978.) primjećuju da je reakcija s Sudanom III na neutralne masti indikativna. Gaucherove stanice su obojene žućkasto-narančastom bojom, što ih razlikuje od drugih stanica, dajući svijetlo žutu boju,
Najizraženije histološke promjene utvrđene su u slezeni. Slezena doseže veliku veličinu. Na dijelovima, pulpa ima "mramorni" uzorak - mnoštvo žućkastih mrlja koje tvore nakupine Gaucherovih stanica. Slični se infiltrati nalaze iu jetri koja se značajno povećava i gubi lobularnu strukturu. Fokalne lezije se promatraju u koštanom tkivu s razvojem destrukcije kostiju, u kombinaciji sa sklerotičkim promjenama. Proces uglavnom utječe na velike kosti - tibia, femur i humerus. Odlaganje patološkog supstrata događa se u limfnim čvorovima, što dovodi do njihove umjerene hiperplazije. Također su uočene naslage na koži s promjenom boje, osobito na mjestima izloženim svjetlu. Patološke promjene nalaze se u rožnici. U koštanoj srži, za razliku od slezene, Gaucherove stanice su raspršene među normalnim hemocitima, a veliki broj se javlja dva ili tri puta. U plućima su zabilježene i specifične naslage, alveolarni makrofagi su infiltrirani intersticijskim plućnim tkivom. U kroničnom obliku Gaucherove bolesti, raspon zahvaćenih organa obično je ograničen na hematopoetske, limfatične i kostne sustave. U akutnom obliku dolazi do značajnog nakupljanja glukocerebrozida u živčanom sustavu, zahvaćeni su organi vida, probavni trakt, nadbubrežne žlijezde i bubrezi. U živčanom sustavu postoje velike nakupine stanica oko krvnih žila, u neuronima. Razvija se degeneracija neurona talamusa, bazalnih ganglija jezgre trupa, leđne moždine i malog mozga.
Gaucherova je bolest obiteljska, a braća i sestre su često bolesni u istoj obitelji. Bolest s istom učestalošću javlja se kod muškaraca i žena. Prenosi se autosomno recesivnim tipom koji nije spolno povezan. Kod osoba s heterozigotnim nosačem patološkog gena, smanjuje se aktivnost glukocerebrozida u leukocitima. Pretpostavlja se da su skloni i akutni oblici Gaucherove bolesti posljedica dvije različite alelne recesivne autosomalne genske mutacije. U literaturi su opisani slučajevi bolesti, gdje je riječ o dominantnom tipu nasljeđivanja s nepotpunom penetracijom, što je zabilježeno u zatvorenim etničkim skupinama.
Ozbiljnost kliničkih znakova u Gaucherovoj bolesti izravno ovisi o stupnju defekta enzima. Što je aktivnost enzima smanjena, bolest se javlja u ranijoj dobi iu težem obliku. Postoje tri oblika Gaucherove bolesti: infantilno - pojavljuje se u dojenčadi, juvenilna - pojavljuje se u mlađoj i sredovječnoj djeci, a takozvana odrasla osoba javlja se kod starije djece i odraslih. Ovisno o kliničkom tijeku razlikuju se: 1) akutna varijanta djetinjstva koja se javlja u infantilnim i ranim juvenilnim oblicima i karakterizira je brzo progresivno tijek s izraženim neurološkim poremećajima; 2) kronična - primjećena je u odraslih i kasnijih juvenilnih oblika. Bolest se odlikuje dugim tijekom, čiji je vodeći sindrom splenomasgalija.
Akutni maligni tijek javlja se kada se bolest pojavi u djetinjstvu. Djeca se rađaju izvana zdrava. Uskoro se dijete pojavljuje znakovima zaostajanja u psihomotornom razvoju. Postoji loš dobitak u težini i rastu. Ne postoji odgovarajući odgovor na okolinu, djeca su letargična, ravnodušna. Postupno se formira hipotrofija. Akutni tijek karakterizira generalizirana lezija unutarnjih organa koja određuje raznolikost kliničkih simptoma. Abdomen se ubrzano povećava zbog hepatosplenomegalije. Različiti neurotski poremećaji su karakteristični - odgađanje psiho-neurološkog razvoja, napadi toničko-kloničkih konvulzija, opisthotonus. Bulbar poremećaji karakterizira tihi krik djeteta, oštećenje okulomotornih živaca u obliku konvergentnog strabizma, oštećenje gutanja. Razvija se mišićna hipertenzija - ukočeni vrat, savijeni, nerastavljivi udovi; spastična rigidnost može doseći punu devijaciju. Limfni čvorovi su umjereno povećani. Specifična lezija pluća dovodi do razvoja respiratornih poremećaja. Pojavljuje se kašalj, cijanoza, otežano disanje, napreduje respiratorna insuficijencija. Anemija i porast trombocitopenije u krvi, razvija se hemoragijski sindrom. U koštanoj srži postoji značajna infiltracija Gaucherovih stanica. Prognoza u djetinjstvu je nepovoljna. Povreda gutanja dovodi do nemogućnosti jedenja, teške distrofije, smanjene reaktivnosti tijela. Smrt nastaje uslijed pridruživanja sekundarnih komplikacija - upale pluća, respiratornih poremećaja, aspiracije masa hrane. Smrt se primjećuje u prvoj godini života. Akutni tijek je također uočen u juvenilnom obliku Gaucherove bolesti u djece predškolskog i osnovnoškolskog uzrasta. Proces je također karakteriziran značajnom generalizacijom, oštećenjem različitih unutarnjih organa, infiltracijom koštane srži, ali se odvija manje brzo. Smrt nastupa s simptomima distrofije i teškim neurološkim poremećajima. Trajanje bolesti ne prelazi 2 godine od početka prvih kliničkih simptoma. U krvi - teška anemija i trombocitopenija. U krvi se ne nalaze specifične Gaucherove stanice jer se one ne uklanjaju iz koštane srži.
Klinička varijanta Gaucherove bolesti, koju karakterizira kronični tijek, je benigniji oblik. Bolest se također može pojaviti u djetinjstvu i dugo je asimptomatska. Prvi znakovi javljaju se u adolescenciji ili u odraslih. U vezi s dugim asimptomatskim početnim razdobljem, čak je teško utvrditi vrijeme početka bolesti čak i poviješću. Prvi simptomi su najčešće uzrokovani lezijom slezene - dolazi do blage boli u lijevoj hipohondriji, osjećaja punoće u ovom području. Zatim dolazi do umjerenog porasta slezene i jetre. U djece je opisana varijanta početka Gaucherove bolesti s oštećenjem kostiju. U kliničkoj slici dominirala je bol u kostima donjih ekstremiteta, hromost. U kroničnim uvjetima, živčani sustav obično nije zahvaćen i nema nikakvog zaostajanja u psihofizičkom razvoju. U osnovi dolazi do infiltracije organa opcionalne hematopoeze (slezena, jetre), koštanog tkiva i koštane srži. Vodeći klinički simptom je splenomegalija. Slezena može doseći veliku veličinu i odrediti je na ulazu u malu zdjelicu. Gust je, neravan i može biti bolan zbog prisutnosti perisplenitisa. Nešto kasnije, jetra je uključena u proces, koji također može biti velik, palpacija je gusta i bezbolna. Žutica i ascites nisu svojstveni Gaucherovoj bolesti. Teška hepatosplenomegalija dovodi do značajnog povećanja volumena abdomena. Pacijenti imaju karakterističan izgled - veliki ispupčen trbuh. Često se razvijaju promjene u kostima, zabrinute zbog bolova u tubularnim kostima - femura, humer. Zbog intenzivne boli, pokretljivost je ograničena. Moguće su spontane frakture dugih cjevastih kostiju, deformacija kostura, stvaranje grbe, razvoj osteomijelitisa. Rendgenskim pregledom se istražuje osteoporoza i koštane ciste, širenje kanala koštane srži i atrofija kortikalnog sloja tubularnih kostiju. Karakteristične radiografske značajke otkrivene su u femoralnoj i tibijalnoj kosti. Zbog hiperostoze, s obje strane dijafize, kosti imaju deformaciju u obliku klupka - "Erlenmeyerova tikvica". Kosti lubanje obično ne pate. Kod Gaucherove bolesti javljaju se promjene kože u obliku mrlja od žuto-smeđe pigmentacije, s prevladavajućom lokalizacijom na leđima, rukama, ali u pravilu se javljaju u kasnom razdoblju. Slične promjene mogu biti na sluznicama. Žuta mjesta nalaze se na naborima. Limfadenopatija je relativno rijedak simptom i umjerena. Krvna slika nema posebnih znakova. U terminalnom razdoblju raste umjerena anemija, leukopenija, trombocitopenija. S jedne strane, pancitopenija je uzrokovana infiltracijom koštane srži s Gaucherovim stanicama, s druge strane, hipersplenizmom. Hemoragijski sindrom je dugo vremena umjeren u obliku potkožnih krvarenja, kasnije nazalnih, gastrointestinalnih krvarenja. To je posljedica i progresije trombocitopenije i razvoja portalne hipertenzije, praćene proširenim venama probavnog trakta. Na leukogramu je moguća umjerena neutropenija s limfocitozom i monocitoza. Gaucherove stanice u perifernoj krvi nisu pronađene. Nalaze se u proučavanju mijelograma.
Opće stanje bolesnika može ostati zadovoljavajuće. Opća slabost, umor, slaba temperatura su zabilježeni. Dugo vremena ostaje sposobnost za rad. U kroničnom obliku bolest je podijeljena dugi niz godina. Primijećeno je da bolest ima duži tijek nego stariji znakovi u starijoj dobi. Mnoga djeca žive u odrasloj dobi. Unatoč relativno benignom tijeku, prognoza je i dalje slaba. Bolesnici razvijaju kaheksiju, postoje ozbiljne sekundarne infekcije, krvarenja u vitalnim organima, što na kraju dovodi do smrtnog ishoda.
Glavni kriterij za dijagnosticiranje bolesti je otkrivanje Gaucherovih stanica u mijelogramu i punktatu slezene. U djetinjstvu je dijagnoza otežana, budući da je vodeći simptom - splenomegalija, anemija, trombocitopenija, leukopenija - opažena i kod drugih bolesti. S tim u vezi splenomegalija nepoznatog podrijetla služi kao indikacija za dijagnostičku punkciju slezene. Trenutno se proširila mogućnost dijagnosticiranja Gaucherove bolesti. Biokemijske studije omogućuju određivanje niske aktivnosti enzima glukocerebrozidaze u leukocitima periferne krvi, kulturi fibroblasta kože, homogenatima tkiva. Dijagnoza je moguća u prenatalnom razdoblju. Dijagnostička značajka je kemijsko određivanje povišenog glukocerebrozida u biopsijskom materijalu i sedimentu urina. Karakterizira ga povećana aktivnost kiselinske fosfataze. U testu krvi, razine lipida u serumu su u granicama normale. Postoji blagi porast udjela fosfolipida u glukocerebrozidu. Razine kolesterola u plazmi su normalne. Ukupne proteinske i proteinske frakcije također nemaju posebne abnormalnosti. U smislu diferencijalne dijagnoze, potrebno je isključiti Niemann-Pikovu bolest i druge bolesti akumulacije, hemolitičke procese.
Liječenje simptomatske Gaucherove bolesti - borba protiv sekundarne infekcije, transfuzija krvnih pripravaka. U kroničnom tijeku, splenektomija je palijativna mjera, značajno smanjuje citopeniju i hemoragijski sindrom. Nedavno su izgledi za liječenje povezani s zamjenskom terapijom - uvođenjem nedostajućeg enzima, pročišćenih enzimskih pripravaka.
Bolesti akumulacije lipida u djece
Bolesti akumulacije lipida (lipidoza, u užem smislu sfingolipidoze) smatraju se heterogenom skupinom bolesti koje karakterizira poremećeni metabolizam predstavnika različitih klasa lipida. Mnogi od njih su kongenitalne lizosomalne bolesti, u kojima postoji defekt određenog lizosomalnog enzima koji je uključen u katabolizam sfingolipida. Cijepanje sfingolipida, koji su normalni dio mozga, kao i drugih organa i izvanstaničnih tekućina, prekida se u određenom stadiju, što dovodi do njihove akumulacije i klinički je karakterizirano progresivnim motoričkim i mentalnim poremećajima, oštećenjem parenhimskih organa, kože, mrežnice.
Bolesti akumulacije lipida su genetski određene. Općenito, postoji autosomno recesivan način nasljeđivanja, osim Fabryjeve bolesti, koja se nasljeđuje zajedno s X kromosomom. Bolesti se javljaju uglavnom u ranom djetinjstvu, ali postoje i mladenački i kronični oblici tečaja. Ishod je uglavnom smrtonosan Pokušaji da se zamijeni enzim enkapsuliran u liposomima ne daje ohrabrujuće rezultate.
Čini se da se patogeneza mentalnih poremećaja kod poremećaja lizosomalnog skladištenja temelji na dvjema uobičajenim posljedicama nedovoljne degradacije staničnih komponenti. Akumulacija koja prelazi kritični prag dovodi do prekida funkcija stanica i umire. Osim toga, njihova smrt može biti povezana s toksičnim učinkom nekih nakupina sličnih spojeva. Dodatni čimbenik u mentalnim poremećajima je izobličenje kompleksno uređene neuronske geometrije. Kao odgovor na nakupljanje nesvarenih staničnih komponenti u neuronima, stvaraju se neobični, vrlo veliki procesi, nazvani mega-euriti. Oni su veći od tijela roditeljske stanice i, u svojim višestrukim stiloidnim granama, nasumično, nenormalno dodiruju druge neurone i dendrite, značajno narušavajući normalan "uzorak ožičenja" mozga.
Najpoznatije i najčešće bolesti ove skupine su Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick i drugi.
Tay-Sachsova bolest - naslijeđena recesivnim tipom gangliosidoze, što je osobito uobičajeno među Židovima. Ovu patologiju karakterizira nedostatak enzima heksosaminidaze A (koji je uključen u katabolizam moždanih gangliozida), što rezultira time da se ti lipidi akumuliraju u neuronima; u isto vrijeme poremećene su funkcije mozga, razvija se sljepoća i umire dijete,
Kod Niemann-Pick-ove bolesti u odraslih, sfingomijelin se akumulira uglavnom u slezeni i jetri; djeca imaju mentalnu retardaciju i ranu smrt. Bolest je uzrokovana nedostatkom jednog od izoenzima sfingomijelinaze.
Gaucherovu bolest karakterizira prekomjerno taloženje cerebrozida u makrofagima slezene, jetre, limfnih čvorova i koštane srži zbog genetski predodređenog defekta enzima glikocerebrozidaze.
Prije nego što pređemo na razmatranje privatnih problema poremećaja metabolizma lipoproteina i ateroskleroze, potrebno je razmišljati o nekim općim odredbama metabolizma kolesterola u tijelu, karakteristikama sastava i formiranju transportnih oblika lipida u krvi.
194.48.155.245 © studopedia.ru nije autor objavljenih materijala. No, pruža mogućnost besplatnog korištenja. Postoji li kršenje autorskih prava? Pišite nam | Kontaktirajte nas.
Onemogući oglasni blok!
i osvježite stranicu (F5)
vrlo je potrebno
Lizosomalne bolesti u djece
Mnoga od više od 40 opisanih nasljednih bolesti s defektima lizosomskih enzima karakterizira oštećenje jetre.
To se prije svega odnosi na Gaucherovu bolest, Niemann - Pick, Wolman, brojne mukopolisaharidoze, oligosaharidoze, metakromatsku leukodistrofiju, bolesti Farbera, Fabryja, gangliosidozu tipa I.
Gaucherova bolest. Pojavljuje se hepatomegalija. Histološki određene Gaucherove stanice, koje su uvećane Kupferove stanice s ekscentrično postavljenom jezgrom i karakterističnom citoplazmom, imaju izgled "zgužvanog tkiva". U području Gaucherovih staničnih skupina u jetrenom režnju i portalnom traktu može se uočiti fibroza. Može se razviti ciroza jetre.
Niemannova bolest - Pick. Uz sudjelovanje u patološkom procesu jetre, ona se povećava, blijeda. Mikroskopski: struktura lobula nije slomljena, fibroza nije karakteristična. Kupffer-ove stanice su povećane, imaju pjenastu vakuolacijsku citoplazmu. Slične promjene uočene su u hepatocitima. Stanice akumuliraju ceroid, kolesterol i fosfolipide. Elektronska mikroskopija otkriva karakteristične mijelinske figure koje se sastoje od koncentričnih ili paralelnih osmiofilnih ploča. U kliničkoj varijanti bolesti s normalnom aktivnošću sfingomijelinaze u jetri i leukocitima može se promatrati morfološka slika slična neonatalnom hepatitisu.
Wolmanova bolest. Jetra je uvećana, obojana žutom bojom. Histološki se pojavljuje steatoza s velikim brojem stanica pjene, koje su hepatociti, Kupffer-ove stanice koje sadrže velike količine kolesterola i lipida. Kolesterol se najbolje detektira kod ispitivanja dijelova zaleđenog jetrenog tkiva u polariziranom svjetlu.
Mucopolysaccharidosis. Oštećenje jetre uzrokuje nakupljanje kiselih glikozaminoglikana i gangliozida u stanicama i međustanične tvari. Pojavljuje se hepatomegalija. Histološki se manifestira vakuolizacijom hepatocita i Kupffer-ovih stanica i, u manjoj mjeri, epitelom žučnih putova. Tijekom vremena može se razviti fibroza jetre.
Mucolipidosis. Jetra je uvećana, obojana žutom bojom. Histološki se pojavljuje steatoza s velikim brojem stanica pjene, koje su hepatociti, Kupffer-ove stanice koje sadrže velike količine kolesterola i lipida. Kolesterol se najbolje detektira kod ispitivanja dijelova zaleđenog jetrenog tkiva u polariziranom svjetlu.
Oligosaharidozy. Jetra je uključena u proces u svim oblicima bolesti. Postoji hepatomegalija s vakuolizacijom citoplazme Kupffer-ovih stanica i hepatocita. Vakuuli imaju različite veličine, mogu se spojiti u prilično velike. Vakuolizacija se također može opaziti u endotelnim stanicama i epitelu žučnih putova.
Metakromatična leukodistrofija. U jetri, u makrofagima portalnog trakta, određuju se metahromatske granule, a mogu se naći iu Kupffer-ovim fibroblastima i stanicama. U žučnom se mjehuru mogu utvrditi papilarni izdanci sluznice uz prisutnost stanica pjene u subepitelnoj zoni.
Farberova bolest. Pojavljuje se hepatomegalija. Akumulacija ceramida i gangliozida javlja se u hepatocitima uz vakuolizaciju citoplazme, što rezultira pjenom. Osim toga, reaktivni granulomatozni proces razvija se s ishodom u fibrozi. Lipogranulomi se šire kroz jetreno tkivo, sastoje se od limfocita, makrofaga, multinukleiranih divovskih stanica.
Fabryjeva bolest. Kao iu drugim organima, u jetri se nakupljanje globotriaosilceramida odvija pretežno u vaskularnim endotelnim stanicama.
Gangliosidosis. U oblicima bolesti s zahvaćanjem jetre javlja se hepatomegalija. Kod svjetlosne mikroskopije uočena je vakuolizacija citoplazme hepatocita i Kupffer-ovih stanica, što im daje pjenasti izgled. Elektronska mikroskopija identificira povećane prozirne lizosome koji sadrže mrežastu granulaciju.
Lizosomske bolesti skladištenja
Lizosomski enzimi uništavaju makromolekule ili samu stanicu (na primjer, kada se obrađuju strukturne komponente stanice) ili se hvataju izvana. Naslijeđeni nedostaci ili nedostaci lizosomskih enzima (ili drugih lizosomalnih komponenti) mogu dovesti do nakupljanja ne-degradiranih metabolita. Prema prisutnosti brojnih specifičnih nedostataka bolesti, akumulacija se obično grupira biokemijski, ovisno o akumuliranom metabolitu.
- mucopolysaccharidosis,
- sfingolipidoza (lipidoza),
- Mucolipidosis.
Najvažniji su mukopopolisaharidoza i sfingolipidoza. Glikogenoza tipa 2 je poremećaj akumulacije lizosoma, ali većina glikogenoze nije.
Budući da su retikuloendotelne stanice (npr. U slezeni) bogate lizosomima, retikuloendotelno tkivo oštećeno je u brojnim lizosomalnim akumulacijskim bolestima, ali u pravilu najviše trpe tkiva najbogatija u supstratu. dok mukopolisaharidoza utječe na mnoga tkiva, jer su mukopolisaharidi prisutni u cijelom tijelu.
Mukopolisaharidoza (MPS). Mukopolisaharidoza je naslijeđeni nedostatak enzima uključenih u uništavanje glikozaminoglikana. Glikozaminoglikani (bivši mukopolisaharidi) su uobičajeni polisaharidi na površini stanice i izvanstanični matriks i strukture. Nedostaci enzima koji sprječavaju uništenje glikozaminoglikana uzrokuju nakupljanje fragmenata glikozaminoglikana u lizosomima i uzrokuju velike promjene u kostima, mekim tkivima i središnjem živčanom sustavu. Nasljeđivanje je obično autosomno recesivno (osim mukopopolisaharidoze tipa II).
Dob pojave, kliničke manifestacije i težina variraju ovisno o vrsti.
Uobičajene manifestacije uključuju grube crte lica, zakašnjeli živčani razvoj i regresiju, zglobne kontrakture, organomegaliju, ukočenu kosu, progresivnu respiratornu insuficijenciju, srčane mane, skeletne promjene i subluksaciju vratnih kralješaka.
Dijagnoza je predložena na temelju povijesti bolesti, podataka o pregledu, abnormalnosti kostiju (na primjer, višestruke disostoze), pronađenih u ispitivanju kostura, te povišenih ukupnih i frakcioniranih glikozaminoglikana. Dijagnoza se potvrđuje analizom enzima u kulturi fibroblasta (prenaturalno) ili perifernih leukocita (nakon rođenja). Dodatno se testiranje provodi kako bi se pratile promjene specifične za organ (npr. Ehokardiografija za defekte ventila, audiometrija za otkrivanje promjena u sluhu).
Liječenje mukopolisaharidoze tipa I (Hurlerova bolest) sastoji se u obnavljanju enzima α-L-iduronidaze, koji učinkovito zaustavlja progresiju i obnavlja sve komplikacije bolesti koje nisu CNS-a. Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSC) također se pokazala učinkovitom na početku istraživanja, ali nije učinkovita u liječenju CNS bolesti.
Sfingolipidoz. Sfingolipidi su normalne lipidne komponente staničnih membrana, akumuliraju se u lizosomima i uzrokuju velike promjene u neuronima, kostima i drugim promjenama kada enzimski defekt sprječava njihovo uništenje. Iako je učestalost niska, učestalost nosivih oblika nekih oblika je visoka. Gaucherova bolest najčešća je fingolipidoza.
Gaucherova bolest
Gaucherova bolest je sfingolipidoza koja je posljedica nedostatka glukocerebrozidaze, što dovodi do nakupljanja glukocerebrozida i srodnih spojeva. Simptomi i znakovi variraju ovisno o vrsti.
Tip I (ne-neuropatski) je najčešći (90% svih bolesnika). Aktivnost rezidualnog enzima je maksimalna. Židovi Aškenazi su najviše izloženi riziku; 1/12 su nositelji. Starosna dob bolesti varira od 2 godine do kraja odrasle dobi. Simptomi i znakovi uključuju splenohepatomegaly, bolesti kostiju, zaostajanje u rastu, kasni pubertet, modrice i pinguecula. Krvarenje iz nosa i modrice od trombocitopenije česte su manifestacije. X-zrake pokazuju udarne krajeve dugih kostiju (Erlenmeyerovu deformaciju u obliku cijevi) i kortikalno stanjivanje.
Tip II (akutna neuropatska). Početak bolesti pada na razdoblje djetinjstva.
Tip III (subakutna neuropatska) u pogledu morbiditeta, enzimske aktivnosti i kliničke težine nalazi se između tipova I i II. Bolest se javlja u bilo kojem trenutku tijekom djetinjstva. Kliničke manifestacije ovise o podtipu i uključuju progresivnu demenciju i ataksiju (Ilia).
dijagnostika
- Određivanje enzimske aktivnosti.
Dijagnoza se postavlja na temelju analize enzima leukocita. Nositelji su identificirani i tipovi se razlikuju analizom mutacija. Iako biopsija nije potrebna, Gaucherove stanice - lipidni makrofagi u jetri, slezeni ili koštanoj srži, koji izgledaju poput zgužvanog tkiva - dijagnostički su.
liječenje
- Kod tipova I i III: nadopunjavanje enzima placentnom ili rekombinantnom glukocerebrozidazom.
- Ponekad miglaustat, splenectomy ili transplantacije matičnih stanica.
Bolesnici koji primaju zamjenu enzima zahtijevaju redovito praćenje razine hemoglobina i trombocita, redovitu procjenu stanja volumena slezene i jetre, CT ili MRI, kao i redovitu procjenu stanja bolesti kostiju u skeletnoj studiji, rentgenskoj apsorpciji s dvostrukom energijom ili MRI.
Splenektomija može biti korisna u bolesnika s anemijom, leukopenijom, trombocitopenijom ili kada veličina slezene uzrokuje nelagodu.
Niemann-pick bolest
Niemann-ova bolest - Pick-sfingolipidoza uzrokovana nedovoljnom aktivnosti sfingomijelinaze, koja dovodi do nakupljanja sfingomijelinskih (ceramid fosforilkolinskih) retikuloendotelnih stanica.
Akumulacijske bolesti
Mukopolisaharidoza je nasljedna bolest vezivnog tkiva u kojoj postoji kombinirano oštećenje mišićno-koštanog sustava, unutarnjih organa, očiju i živčanog sustava.
Frekvencija 1: 400.000
Sinonimi - višestruka disostoza, mukohondrodistrofija, gargoilizam
Smanjena sinteza i degradacija glikozaminoglikana (GAG), koji se akumuliraju u stanicama (dovodeći do smrti) različitih organa i izlučuju se u značajnim količinama urinom (hondroetil sulfat i heparan monosulfat)
Nedostatak lizosomskih enzima uključenih u razgradnju glikozaminoglikana (GAG)
Tipičan opći prikaz- kratkog stasa, velike glave s unakaženim crtama lica, velikog trbuha, napola savijenog u laktu, zglobovima kuka i koljena Amimichnoe lice s niskim nosom,
egzoftalmus, guste tamne obrve, poluotvorena usta i ukočena izbočena kosa
Promjene kostiju: dolichocephalic ili oxycephaly, produljenje i ekspanzija hipofize
Promjene u 12. torakalnom i 1 i 2 lumbalnom kralješku prema tipu "kuka" ili jeziku, promjene u zdjeličnim kostima, zadebljanje metafize dugih kostiju udova i kostiju zglobova, smanjena inteligencija, promjene u očima i gubitak sluha povećavaju se s miokardijalnom distrofijom jetre i slezene kronični bronhopulmonalni proces
Hurlerov sindrom- autosomno recesivni tip nasljeđivanja
Hunter sindrom- X-vezana recesivna
Sanfillipo sindrom, oni razlikuju tip A, B, C, D (razlikuju se samo u biokemijskim defektima), klinika je ista
Morkio sindrom(Tip 4 MPS), tip nasljeđivanja - Udubljenje. Karakterizirani su hiper-zglobovima
Scheye sindrom(Tip 5 MPS). Vrsta nasljeđivanja - A-Rec. Alelni oblik Hurlerovog sindroma
Maroto-Lamyjev sindrom,(Tip 6 MPS) vrsta nasljeđivanja A-rec
Sly sindrom(Tip 7 MPS), vrsta nasljeđivanja - A-rec
bolest skladištenja glikogena
- skupina nasljednih enzimopatija karakteriziranih prekomjernim taloženjem glikogena u organima i tkivima gdje se normalno taloži: jetra, bubrezi, mišići, srce
Postoji 10 poznatih tipova bolesti glikogena zbog defekta istog enzima, od kojih je najviše proučavano 6
Tip 1 - Girkeova bolest, vrsta nasljeđivanja - A-recz
Tip 2 - Pompeova bolest, vrsta nasljeđivanja - A-recz
Tip 3 - Phobos bolest, bolest ospica, limitdecrinosis
Glikogenoza tipa 4 (amilopektinoza)
Glikogenoza tipa 5 - miofosforilaza
Glikogenoza tipa 6 - Gersova bolest (nedostatak hepatofosforilaze)
Von Gierkeova bolest
Ona se manifestira u hepatitisu i nefromegaliji, hipoglikemiji i acidozi. Cilj terapije je spriječiti hipoglikemiju kroz produljenu, trajnu nazogastriku
hranjenje ili propisivanje prehrane bogate ugljikohidratima.
U ranom djetinjstvu, hepatomegalija, kardiomegalija i mišićna hipotenzija. Svi organi i tkiva su pogođeni. Nema učinkovitog liječenja. Većina djece umire prije 1 godine zatajenja srca i pluća.
lipidoses
Unutarstanična lipidoza uzrokovana je defektima u lizosomskim enzimima uključenim u razgradnju staničnih spojeva visoke molekulske mase, zbog čega se neke tvari nakupljaju unutar lizosoma, što u konačnici dovodi do smrti stanice. Nimmanova bolest - Pick
Niemann-ova bolest - Pica objedinjuje skupinu sfingomijeolipidoze, koju karakterizira akumulacija sfingomijela zbog smanjenja aktivnosti enzima sfingomijelinaze koji katalizira hidrolizu sfingomijelina stvaranjem fosforilkolinskih i ceramidnih ostataka.
Normalno, sfingomijelin je sastavni element membrana subcelularnih organela, endoplazmatskog retikuluma, mitohondrija, kao i glavnog lipida mijelinske ovojnice i strome eritrocita. U Niemann-Pick-ovoj bolesti, sfingomijelin se u višku nakuplja u tim stanicama ili njihovim komponentama. Sfingomijelin se nalazi u jetri, slezeni, limfnim čvorovima, alveolama i miokardiju. Klinički se Niemann-Pickova bolest manifestira hepatosplenomegalijom od rođenja, progresivnim oštećenjem živčanog sustava i smanjenom inteligencijom.
Tip A (klasični infantilni oblik, akutna neuropatska forma) najčešće se promatra. Bolest se manifestira nakon rođenja, a karakteriziraju je lezije unutarnjih organa i središnjeg živčanog sustava.
Već nakon 3 mjeseca zabilježene su poteškoće s hranjenjem, hipotrofija, a nakon 6 mjeseci otkrivena je hepatosplenomegalija. U pravilu, jetra povećava ranije od slezene. Djeca su iscrpljena, karakterizirana velikim izbočenim trbuhom i tankim udovima. Od neuroloških poremećaja javlja se izražena hipotonija, potiskivanje refleksa tetiva, nedostatak odgovora na okolinu, zaustavljanje motoričkog razvoja, gubitak već stečenih vještina. Rano slušanje je smanjeno. Koža postaje smeđe-žuta zbog sphingomyelina. U oko 50% slučajeva, trešnja-crvena točka se nalazi u makuli mrežnice. Opisano je i zamagljivanje rožnice, smeđe obojenje prednje kapsule sočiva. Bolesna djeca obično umiru u trećoj godini života.
Kod tipa B (visceralni oblik, kronični oblik bez uključivanja živčanog sustava), glavne kliničke manifestacije razvijaju se kasnije nego kod tipa A.
Splenomegalija se javlja u dobi od 2-6 godina, kasnije je zahvaćena jetra i pluća (pacijenti su skloni čestim infekcijama respiratornog trakta). Simptomi lezija naprotiv, u nekim slučajevima su zabilježene visoke intelektualne sposobnosti. Očekivano trajanje života se ne smanjuje.
Tip C (subakutni, juvenilni oblik, kronična neuropatska forma) očituje se u 1-2 godine i. T
karakterizirani neurovisceralnim poremećajima. Prvo se pojavljuje hepatosplenomegalija (manje od
izraženo u usporedbi s tipovima A i B), može se promatrati kolestaza. Neurološki simptomi
razviju se na pozadini oštećenja unutarnjih organa, povećane hipotonije
refleksi dubokih tetiva, koji se zamjenjuju spastičnom paralizom, kao i namjernim
tremor, umjerena ataksija, konvulzije. Većina bolesnika umire u dobi od 5-15 godina.
Dijagnoza se temelji na kliničkoj slici, otkrivanju stanica pjene u biopsijama tkiva,
određivanje aktivnosti sfingomijelinaze u ekstraktima tkiva (upotrebom radioaktivnog
sfingomijelin). Dijagnoza se potvrđuje određivanjem sadržaja lipida u limfnom sustavu
krvne žile, sfingomijelin korištenjem tekućinske kromatografije visoke rezolucije, mjerenje aktivnosti sphingomyelina u korijenu kose.
Specifično liječenje Niemann-ove bolesti - Peak nije razvijeno.
Gaucherova bolest (glukocerebrozidna lipidoza, glukocerebrozidoza) jedna je od najčešćih
nasljedni poremećaji metabolizma glikolipida.
Vjeruje se da su osnova Gaucherove bolesti alelne mutacije kodiranja gena
Glukocerebrozidaza je enzim koji katalizira hidrolitičko cijepanje glukoze
glukocerebrozid, koji se nakuplja u raznim organima i tkivima. Prvi put s ovim pacijentom
opisao je patologiju francuskog dermatologa Gauchera (Ph. Ch. E. Gaucher) 1882
Tip I (kronična, ili odrasla, neuropatska)karakterizirani razvojem splenomegalije ubrzo nakon rođenja.
Poremećaji kostiju uključuju napadaje bolova u kostima koji traju danima i tjednima, prijelome, ekspanziju dijela femura i aseptičnu nekrozu glave.
Moguća je infiltracija u makrofagima pluća i srca, što dovodi do plućne hipertenzije i osjetljivosti na razvoj upale pluća.
Kod nekih bolesnika u kasnijoj dobi zabilježena je žuto-smeđa pigmentacija lica i donjih ekstremiteta.
Neurološki simptomi su odsutni. Pacijenti žive do srednje dobi, iako se očekivano trajanje života uvelike razlikuje. Bolest napreduje polako.
Tip II (akutna infantilna, akutna neuropatska)može se razviti odmah nakon rođenja i do 18 mjeseci (uglavnom u 3 mjeseca).
Početne manifestacije - slabi krik, tromo sisanje, nedostatak Moro refleksa, hepatosplenomegalija. Kod djece se otkriva strabizam, teško gutanje, glava je u položaju retroflekcije. Do 9 mjeseci razvija se spastična paraliza s povišenim tetivnim refleksima, klonusom i ukočenosti mišića. U rijetkim slučajevima postoje konvulzije. Sve više progresivnih bulbarnih poremećaja dovodi do smrti djeteta kao posljedice ponovljene upale pluća u dobi od 1 mjeseca do 2 godine (prosječna dob je 9 mjeseci).
Tip III (juvenilna ili subakutna, neuropatska)manifestira se u drugoj godini života splenomegalije. Hepatomegalija je umjereno izražena. Nakon toga slijedi “razdoblje tišine” koje traje od 3 do 7 godina, nakon čega slijede očiti neurološki poremećaji. Neurološki simptomi (strabizam, spastična paraliza, ataksija, konvulzije) nisu izraženi. Smrt se obično javlja 2 godine nakon pojave neuroloških poremećaja.
Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike, otkrivanja Gaucherovih stanica u koštanoj srži, jetri i limfnim čvorovima, kvantitativnog određivanja glukocerebrozida u tkivnim biopsijama i izravne analize aktivnosti glukocerebrozidaze u leukocitima, stanicama jetre i slezeni. Dijagnoza se potvrđuje rendgenskim pregledom kostiju, što omogućuje identificiranje ekspanzije kortikalnog sloja distalnog femura (Erlenmeyerove kupe).
Tay-Sachsova bolest je nasljedna bolest koja pogađa središnji živčani sustav (mozak i kičmena moždina, kao i zaštitne membrane). Tijekom prvih 6 mjeseci života djeca s Tay-Sachsovom bolešću normalno se razvijaju, ali tada moždane funkcije počinju patiti, a djeca obično umiru u dobi od 3-4 godine. Tay-Sachsova bolest uzrokovana je genetskim defektom, koji ne rezultira sintezom heksosaminidaze A, enzima (kemijskog agensa) potrebnog za metabolizam određenih tvari u središnjem živčanom sustavu.
(Metabolizam je transformacija, skladištenje, upotreba tvari u tijelu, kao i odlaganje njihovih metaboličkih proizvoda.) U odsutnosti heksosaminidaze A, te se tvari nakupljaju u živčanim stanicama mozga, ometajući njihov rad i na kraju ih uništavajući.
Preosjetljivost i neobična reakcija mogu biti rani znak Tay-Sachsove bolesti.
beba na glasnim zvukovima. Prvi simptom bolesti je usporavanje rasta i razvoj.
Dijete postupno gubi interes za okolinu i članove obitelji, stečene vještine nestaju, primjerice, dijete prestaje sjediti. Nakon nekog vremena, dijete s Tay-Sachs-ovom bolešću gubi sposobnost reagiranja na iritacije, postaje slijepo i značajno usporava mentalni razvoj; funkcije mišića, uključujući sposobnost kretanja, stvaranja zvuka, jesti i piti, nestaju. U kasnijim fazama bolesti mogu se pojaviti napadaji.
Situacija s Tay-Sachsovom bolesti pojavljuje se kada, uz liječnički pregled, optometrist (liječnik specijaliziran za bolesti organa vida) pronađe trešnje-crvenu točku u fundusu. Određivanje količine enzima u pacijentovim tekućinama i tkivima potrebno je potvrditi dijagnozu ili identificirati nosioca. Potrebna je krvna slika i biopsija kože (analiza sitnih dijelova kože). Prenatalna dijagnostika je moguća s amniocentezom (aspiracija i analiza plodne vode dobivene punkcijom fetalnog mjehura).
DIO XIII. HEREDITARNE AKUMULACIJSKE BOLESTI
Nasljedne bolesti akumulacije (lizosomalne bolesti skladištenja) je skupina bolesti koje se razvijaju kada se naruši razgradnja spojeva koji sadrže ugljikohidrate, a makromolekule se nakupljaju u raznim organima i tkivima tijela kao rezultat genetski određenog nedostatka enzima.
Među njima su najvažnije sljedeće skupine bolesti:
• brojni drugi poremećaji lizosomske pohrane (Pompeova bolest).
Do danas je identificirano oko 100 različitih nozoloških oblika bolesti akumulacije.
Do nedavno medicina nije imala učinkovita sredstva za liječenje bolesnika s nasljednim bolestima akumulacije. Terapija je bila palijativna. Od 90-ih. Dvadeseto stoljeće započelo je kliničku korekciju lizosomalnih bolesti skladištenja primjenom praktično sigurne i učinkovite enzimske nadomjesne terapije (enzimska nadomjesna terapija). Bit ove terapije je uvođenje enzima s normalnom aktivnošću u tijelo pacijenta. Modificirani oblik enzima pomaže da prodre u stanice ciljnih stanica, katalizirajući hidrolizu akumulacijskih supstrata. Budući da je vrijeme poluživota enzima u stanici nekoliko desetaka sati, potrebno je provesti terapiju enzimske zamjene tijekom cijelog života.
Ovaj dio odražava samo one oblike patologije koji se uglavnom promatraju kod dječaka i odraslih.
Poglavlje 86. MUKOPOLISHAARIDOZE
Među svim poremećajima lizosomalnog skladištenja, najčešće su mukopolisaharidoze. U ovoj patologiji, kao posljedica nedostatka lizosomskih enzima, mijenja se katabolizam glavne supstance vezivnog tkiva, glikozaminoglikana. Došlo je do njihovog nakupljanja u lizosomima stanica, što dovodi do velikih promjena u stanici i stvaranja karakteristične kliničke slike.
Prve informacije o mukopolisaharidozi pojavile su se 1917. godine, kada je C. Hunter opisao dva brata, 8 i 9 godina, promjene u mišićno-koštanom sustavu, hepatospleničnu i kardiomegalnu, kao i blagi pad inteligencije. Nakon 2 godine, G. Gurler je uočio identičnu, ali ozbiljniju kliničku sliku bolesti kod 2 dječaka koji nisu bili povezani krvlju.
Prema suvremenoj klasifikaciji, danas postoji 14 vrsta mukopolisaharidoza.
Podaci o tipu nasljeđivanja, učestalosti pojave bolesti, lokalizaciji gena i lizosomskih enzima, smanjenju aktivnosti koje formiraju odgovarajući nozološki oblik patologije, kao i frakcije glikozaminoglikana koje se izlučuju u urinu tijekom različitih tipova mukopolisaharidoze, sažete su u tablici. 86-1.
Pomoću DNK dijagnostike utvrđeno je da je mutacija Q70X najčešća u ruskoj populaciji bolesnika s nedostatkom enzima a-L-iduronidaze i iznosi 52,6%, što je usporedivo s učestalošću ove mutacije u skandinavskim zemljama - 62%. Mutacija W402X pronađena je u Rusiji samo u 6,1% probanda. Usporedna analiza pokazuje da genotipovi Q70X / Q70X, Q70X / W402X, kao i kombinacija mutacija Q70X i W402X s malim delecijama, imaju za posljedicu stvaranje teških kliničkih manifestacija Gurlerovog sindroma.
U literaturi su opisane najčešće mutacije gena iduronat sulfataze (Hunter sindrom). Među takvim mutacijama u ruskoj populaciji zabilježeno je sljedeće: G374G (ekson 8) u 7,9% bolesnika, mutacije kodona 88 u 7,9% probanda i mutacije kodona 467 u 9,5% bolesnika.
Tablica 86-1. Vrste nasljeđivanja, učestalost pojave, lokalizacija gena, smanjena aktivnost odgovarajućih lizosomskih enzima i glikozaminoglikana izlučenih iz urina (GAG) u različitim tipovima mukopolisaharidoza
Vrsta nasljeđivanja i učestalost pojave
Nedostatak lizosomalnog enzima frakcije GAG
Autosomno recesivno (A / R); 1:40 000
α-L-iduronidaza; HS, DS
α-L-iduronidaza; HS, DS
α-L-iduronidaza; HS, DS
II (lagani i teški oblici)
Recesivni, povezan s X kromosomom 1:70 000
Iduronat sulfataza; HS, DS
N-acetil-N, a-D-glukozaminidaza; GS
VI (lagani i teški oblici)
Arilsulfataza B; DS
Napomene: GS - heparan sulfat; DS - dermatan sulfat; KS - keratan sulfat; Kolesterol - hondroitin sulfati.
S praktične točke gledišta, preporučljivo je podijeliti sve vrste mukopolisaharidoze u 2 skupine:
Potonje uključuje sindrome Morkio A i B, a preostalih 12 karakterizira Hurlerov fenotip.
Bolesnici s Hurlerovim fenotipom pokazuju tipične zajedničke vanjske značajke. U pravilu, oni uključuju:
• nizak rast s nesrazmjernom strukturom kostura (s relativno dugim udovima, kratkim torzom i vratom);
• grube osobine (upali nos, često egzoftalm, debele obrve, pune usne, velike, često ne postavljene u jezik usne šupljine);
• koštane deformitete (kifoskolioza, lijevak u grudima);
• kontrakture velikih i malih zglobova;
• pupčana i ingvinalno-skrotalna kila;
• hipertrofija limfoidnog prstena ždrijela;
• hepatosplenomegalija. Tipična patologija:
• središnji živčani sustav (smanjena inteligencija, obično vrlo bruto);
• organi vida (zamagljivanje rožnice, glaukom);
• sluh (gubitak sluha različite težine);
• kardiovaskularni sustav (valvularna insuficijencija, hipertrofija miokarda, srčane aritmije);
• bronhopulmonalni sustav (sinusobrontopatija s nastankom obilne količine mukopurulentnog iscjedka, smanjena respiratorna funkcija, apneja).
Pacijenti s Morkio sličnim fenotipom odlikuju se:
• grube značajke;
• grudni koš;
• hipermobilnost interfalangealnih i krutosti velikih zglobova;
• “narukvice”, “krunice”, povećanje volumena zglobova koljena i njihova valgusna instalacija;
Patologija drugih organa i sustava identična je promjenama u bolesnika s Hurlerovim fenotipom.
Diferencijalna dijagnoza trebala bi se provoditi prvenstveno između tipova mukopolisaharidoze s Hurlerovim fenotipom. Hurlerov sindrom karakteriziran je ranom manifestacijom bolesti (prvih mjeseci života), brzom progresijom bolesti, teškim kašnjenjem u psihoverbalnom i motoričkom razvoju i malom (obično 45-50 godina), što omogućuje mogućnost liječenja takvih pacijenata terapeutima.
Teški oblik Hunterovog sindroma (mukopopolisaharidoza tipa II) u kliničkim simptomima i dugovječnosti malo se razlikuje od Gurlerovog sindroma i obično se ne nalazi u praksi terapeuta. Međutim, pacijenti s blagim oblikom bolesti mogu se dobro promatrati kod takvih stručnjaka. Hunter sindrom se pojavljuje, u pravilu, samo kod dječaka. To je zbog recesivnog tipa nasljeđivanja povezanog s X-om.
Maroto-Lami sindrom odlikuje se patuljastim rastom i normalnom inteligencijom. Očekivano trajanje života pacijenata može doseći 3035 godina, tako da oni mogu biti u vidnom polju terapeuta, kardiologa i drugih "odraslih" stručnjaka.
Pacijenti s fenotipom sličnim Hurleru često se nazivaju endokrinolozima s dijagnozom hipotiroidizma. Međutim, normalne razine TSH, tiroidnih hormona (T3 i t4) i kolesterol u krvnom serumu pacijenata mogu ukloniti ovu dijagnozu.
Bolesnike s Morkio sindromom (mukopopolisaharidoza tipa IV) karakterizira patuljasti rast, visoka inteligencija i dugi vijek trajanja (> 70 godina). Takvi pacijenti mogu se dobro susresti u praksi terapeuta.
U liječenju bolesnika s mukopolisaharidima koristi se simptomatska, nadomjesna i korektivna terapija. primjenjuju se:
• lijekove koji poboljšavaju antioksidacijsku zaštitu.
Liječenje također uključuje uporabu lijekova usmjerenih na borbu protiv osteoporoze, koja se često vidi kod mukopolisaharidoze:
Trenutno, nova tehnologija liječenja mukopolisaharida postaje sve važnija - nadomjesna terapija enzimima. Ovu metodu liječenja uspješno razvijaju i unaprjeđuju američke tvrtke GENZYME, BioMarin i američko-britanska tvrtka Shire. Razvijeni su enzimi:
• lronidaza (aldurazim *) - za nadomjesnu terapiju enzima bolesnika s 3 kliničke varijante mukopopolisaharidoze tipa I (tipovi IH-, IH- / S- i IS);
• Idursulfaz (elapraz *) - za liječenje bolesnika s Hunterovim sindromom - mukopopolisaharidoza tipa II;
• galsulfaza (očna zakrpa) * - za nadomjesnu terapiju enzima bolesnika s mukopopolisaharidozom tipa VI - Marotolami sindromom.
Sva tri lijeka registrirana su u Rusiji.
Princip enzimske nadomjesne terapije temelji se na obnavljanju razine enzimske aktivnosti dovoljne za hidrolizu akumuliranih supstrata i sprečavanje njihovog daljnjeg nakupljanja. Lijekovi se daju parenteralno u različitim dozama po 1 kg tjelesne težine, dugo vremena (3-4 sata), s učestalošću od 1 puta tjedno, za cijeli život.
Kriteriji za učinkovitost liječenja lijekovima za zamjenu enzima su:
• 6-minutni test (povećati udaljenost koju pacijent prelazi);
• poboljšanje respiratornih funkcija;
• smanjenje veličine lijeve klijetke srca i jetre;
• smanjenje renalnog izlučivanja glikozaminoglikana (u prosjeku
Međutim, te se promjene primjenjuju samo na mlađu djecu i na blagi oblik bolesti. Kod starijih osoba koje imaju tešku kliničku sliku bolesti, pozitivna dinamika tijekom liječenja je manje izražena.
Nuspojave su zabilježene u otprilike jednoj trećini bolesnika, a sve se odnose na umjerenu ili umjerenu ozbiljnost. Od njih, najčešći:
• bol u leđima;
• groznicu i groznicu;
• smanjenje ili povećanje krvnog tlaka;
• bol u trbuhu i proljev.
Gotovo svi pacijenti u procesu liječenja akumuliraju antitijela klase IgG na lijekove koji zamjenjuju enzime. Međutim, učinak stvaranja antitijela na sigurnost i djelotvornost terapije zamjene enzima do danas ostaje nejasan. Kompleks terapijskih učinaka za mukopolisaharidozu nužno uključuje:
• fizikalna terapija s dominantnim učinkom na mišićno-koštani sustav (kralježnica i zglobovi);
Pod indikacijama provoditi kirurške zahvate, uključujući:
• operacije za sindrom karpalnog tunela;
• protetski srčani ventili;
• protetika kuka.
Socijalna prilagodba i rehabilitacija. Dugotrajno praćenje bolesnika pokazuje da pod utjecajem kompleksa terapijskih i rekreativnih aktivnosti, osobito u bolesnika s Hurler-Scheie, Sheye, Hunter (blagim) sindromima, Morkio A i Maroto-Lamy (tipovi IV, V, II, IVA i VI) ), uočena je stabilizacija glavnog patološkog procesa, uspješna socijalna adaptacija i profesionalno usmjeravanje probanda. Odrasli pacijenti primaju višu ili srednju specijalnu izobrazbu, uglavnom humanitarnu (sociolog, nastavnik, ekonomist, odvjetnik, itd.).
Pacijenti mogu biti u braku i imati zdravu djecu. Zbog recesivnog, X-vezanog tipa nasljeđivanja mukopopolisaharidoze tipa II (Hunter sindrom), kćeri muškaraca su uvijek obvezni (obvezni) nositelji gena Hunter sindroma, a rizik od rađanja dječaka s Hunterovim sindromom je vrlo visok - 50%.
Osnova za prevenciju mukopolisaharida smatra se medicinsko-genetičko savjetovanje za obitelji praćeno prenatalnom dijagnostikom (određivanje aktivnosti lizosomskih enzima u uzorcima korionske biopsije i krvi pupčane vrpce fetusa). Sve je važnija DNK dijagnostika mukopolisaharidoze.
Poglavlje 87. SPHYNHOLIPIDOSA
Glikolipidoze ujedinjuju veliku skupinu glikolipidnih akumulacijskih bolesti, koje se razvijaju uglavnom kao posljedica nasljednog poremećaja u razgradnji ugljikohidratne komponente ovih spojeva. Budući da su glavni glikolipidi kod ljudi sfingoglikolipidi, za nasljedne poremećaje razgradnje glikolipida, koriste se izrazi "sfingoglikolipidoza" ili "sfingolipidoza".
Sfingolipidoza je zastupljena uglavnom u sljedećim oblicima:
Gangliozidoza je genetski heterogena skupina bolesti koje spadaju u skupinu sfingolipidoze. Sfingolipidi su membranske komponente stanica živčanog sustava. Odvojeni gangliozidi prvi su put otkriveni u mokraći bolesnika tankoslojnom kromatografijom ranih 60-ih godina. prošlog stoljeća. Razvoj gangliosidoze je posljedica nedostatka lizosomskih enzima koji osiguravaju katabolizam gangliozida, što dovodi do akumulacije potonjih u raznim tkivima i uglavnom u živčanom sustavu.
Prema suvremenoj klasifikaciji izolirani su Gm1- i Gm2gangliosidosis. Znak G označava gangliozid; m - monosialid; brojevi 1 i 2 označavaju broj molekula šećera u lancu.
Gm1-gangliozidoza je povezana s nedostatkom p-galaktozidaze lizosomalnog enzima. Ovisno o težini tijeka i vremenu pojavljivanja, postoje 3 vrste:
• tip I - tip Norman-Landing, sustavni infantilni gangliosidoza, generalizirani Gm1-gangliosidoza;
• tip II - Dery sindrom, kasni infantilni Gm1-gangliosidoza, maloljetni Gm1-gangliosidoza;
• Tip III - kronični Gm1-gangliosidoza, gangliozidoza odraslih.
Prve dvije vrste pojavljuju se u ranoj dobi - od 3 mjeseca do 3 godine.
Tip III se javlja u odraslih (poremećaji u hodu i govorni poremećaji). Kliničku sliku ove vrste karakterizira progresivna distonija i manje spinalne deformacije. Intelektualni razvoj ne pati. Gangliozidoza Gm1 i Gm2 karakterizira razvoj kardiomiopatije.
Gm1-gangliozidoza - bolest povezana s nakupljanjem gangliozida u stanicama zbog mutacije gena koji kodira sintezu p-D-galaktozidaze.
Gm1-gangliosidoza tipa I
Bolest je prvi put opisana 1964. godine pod nazivom "obiteljska neurovisceralna lipidoza". Gm1-gangliosidoza tip I je najčešći od svih gangliosidoza.
GENETSKI PODACI I PATOGENEZA
Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Postoje različite lokalizacije gena odgovornog za nedostatak enzima β-galaktozidaze: na kromosomu 3, u lokusu p21.33, na kromosomima 12 i 22.
Bolest se manifestira od rođenja ili u prvim mjesecima života. Karakterizira ga progresivno zaostajanje u psihomotornom razvoju, konvulzije, mišićna hipotonija, zahvaćanje mišićno-koštanog sustava (kifoskolioza, kontrakture ekstremiteta), očiju (zamućenje rožnice), parenhimski organi (hepatosplenomegalija) i hirzutizam. Drugi, pri rođenju, često obraćaju pažnju na neobičan fenotip djeteta: izduženu gornju usnu, hipertrofiju gingive, makroglosiju, nisko postavljene uši, otečene kapke. Bolest završava smrtno oko 1,5-2 godine od bronhopneumonije.
Laboratorijske i rendgenske studije
Kod biokemijskih studija u leukocitima i kulturi kožnih fibroblasta utvrđuje se značajno smanjenje aktivnosti lizosomalnog enzima p-galaktozidaze.
S urinom bolesnika izlučuju se velike količine oligosaharida.
Najvažniji dijagnostički radiološki znakovi su subperiostalne formacije u dugim tubularnim kostima i rebrima, naknadna demineralizacija koštanog tkiva, ekspanzija dijafize, nagib epifiznih ploča.
Histološke studije bilježe natečene, "pjenaste" stanice u jetri, slezeni, limfnim čvorovima, crijevima, plućima, glomerulima i tubulima. Kada su svjetlosna mikroskopija u neuronima moždanog korteksa otečene stanice s piknotičkim jezgrama, pomaknute na periferiju.
Specifična terapija ne postoji. Liječenje je simptomatsko.
Moguća prenatalna dijagnostika bolesti - određivanje aktivnosti enzima p-galaktozidaze u stanicama choriona, amnionske tekućine i krvi pupkovine fetusa.
Gm1-gangliosidoza tipa II
Gm1-gangliosidoza tipa II (Derryjev sindrom) je prvi put izoliran iz opće skupine gangliosidoze 1968.
GENETSKI PODACI I PATOGENEZA
Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Patološki gen je mapiran na kratkom kraku kromosoma 3, na mjestu p21.33, mutacije u kojima dovodi do nedostatka p-galaktozidaze lizosomalnog enzima i nakupljanja Gm1-gangliozida u živčanim stanicama. Uz to, u unutarnjim organima, prije svega parenhimskim, također se deponira Gm1-gangliozid.
Uvjeti manifestacije variraju do 16. mjeseca života. Početku bolesti, u pravilu, prethodi razdoblje normalnog ranog razvoja djeteta.
Prvi znakovi patologije su:
• kašnjenje ili regresija motoričkih funkcija;
Postoji nestabilnost djece pri stajanju i hodanju, čestim padovima, neusklađenim pokretima ruku. Konvulzivni paroksizmi imaju drugačiji karakter, ali su mioklonije najtipičniji. Bolest napreduje, a do dobi od 3 godine djeca ne mogu sama hodati i sjediti, formirati se spastičnost, pojavljuju se pseudobulbarni simptomi u obliku salivacije i gaginga pri gutanju. Intelekt se stalno smanjuje.
Smrt se obično javlja nakon 3-10 godina od početka bolesti od bronhopneumonije.
U leukocitima i kulturi kožnih fibroblasta uočava se smanjenje aktivnosti β-galaktozidaze. S urinom bolesnika oslobađa se povećana količina produkata razgradnje glikoproteina - keratan-slične frakcije i različite tvari koje sadrže galaktozu.
Rendgenskim pregledom otkrivena je hipoplazija tijela kralješaka.
Posmrtne studije otkrivaju umjerenu atrofiju moždane kore i izražen cerebelum. Zbog nakupljanja produkata razgradnje glikoproteina i keratan sulfata, zabilježen je intenzivan porast broja "balotiranih" (natečenih) stanica u jetri, slezeni, plućima i koštanoj srži.
Liječenje je simptomatsko i uključuje antikonvulzive, kompleks vitamina i antioksidanata.
Prenatalna dijagnoza je moguća za ovu vrstu gangliosidoze.
Gm1-gangliozidoza tipa III
Prevalencija patologije nije utvrđena. Bolest je najčešća u Japanu.
GENETSKI PODACI I PATOGENEZA
Gml-gangliozidoza tipa III naslijeđena je autosomalno recesivno.
Bolest, kao i drugi tipovi Gml-gangliosidoze, uzrokovana je nedostatkom lizosomalnog enzima p-galaktozidaze, a njegova patogeneza je identična patogenezi tipa I Gml-gangliosidoze.
Vrijeme manifestacije bolesti kreće se od 3 do 30 godina. U kliničkoj slici dominiraju neurološki simptomi s prevladavajućim ekstrapiramidnim poremećajima. Rani znakovi su nestabilnost i distonija s postupnim povećanjem težine. Kasnije su dodane disartrija, disfagija, okulomotorni poremećaji, promjene rukopisa. Smanjena inteligencija može rezultirati demencijom. Mogu se pojaviti umjerene osteoartikularne promjene. Bolest može trajati nekoliko desetljeća.
Laboratorijske i rendgenske studije
U leukocitima i kulturi fibroblasta kože pacijenata utvrđuje se smanjenje aktivnosti lizosomalnog enzima p-galaktozidaze.
U urinu se detektira povećana količina keratan-sličnih frakcija i različitih tvari koje sadrže galaktozu.
Patološke studije potvrđuju svjetlosnom mikroskopijom u neuronima bazalnih ganglija baloniranje citoplazme i sadržaj neizrazitih granula u njemu. U bazalnim ganglijima određuje se gubitak neurona i glioza. Akumulacija gangliozida Gm1 opažena je samo u stanicama bazalnih ganglija mozga.
Gm2-gangliozidoza - bolesti povezane s nakupljanjem gangliozida u stanicama i tkivima. Temelj ovih bolesti je nedostatak enzima - heksosaminidaza, koji normalno provode katabolizam gangliozida.
Gm2-gangliozidoza je uzrokovana nedostatkom heksosaminidaza i uključuje 5 vrsta.
Prema težini i vremenu pojavljivanja kliničkih znakova, gangliozidoze se konvencionalno dijele na akutne, subakutne i kronične oblike.
• Akutni oblici se, u pravilu, manifestiraju u ranom djetinjstvu i vrlo brzo dovode do smrti djece.
• Subakutni oblici manifestiraju se u dobi od 2 do 10 godina s kasnijom regresijom psihomotornog razvoja.
• Pojava kroničnih oblika varira od adolescencije do odraslih.
U kliničkoj slici dominiraju neurološki simptomi, poremećaji koordinacije, ataksija, poremećaji govora i svakodnevne vještine, napadaji. Kod nekih bolesnika otkrivena je atrofija optičkih živaca i pigmentna retinopatija. U kliničkom fenotipu mogu dominirati spinocerebelarna degeneracija (progresivna spinalna mišićna atrofija) ili psihoza (hebefrenična shizofrenija). Bolest ima autosomno recesivni način nasljeđivanja.
Gm2-gangliozidoza tipa I
Gm2-gangliozidoza tipa I (Tay-Sachsova bolest) je prvi put nazvana "obiteljska amaurotična idiotizam".
Učestalost heterozigotnog prijevoza je 1: 167 i 1:31 u općoj i židovskoj populaciji.
GENETSKI PODACI I PATOGENEZA
Patologija se nasljeđuje autosomno recesivno. Gen koji kodira a-podjedinicu heksosaminidaze mapira se na dugom kraku 15 kromosoma, na mjestu Q23-q24-15q23-q24. Nedostatak a-podjedinice heksosaminidaze utječe na aktivnost enzima heksosaminidaze A, što dovodi do akumulacije Gm2-gangliozida u strukturama središnjeg živčanog sustava.
Makroskopski, mozak izgleda povećan. Utvrđena je atrofija moždane kore, cerebeluma, optičkih živaca, kao i povećanje ventrikula. U bijeloj tvari mozga često se otkrivaju područja nekroze. Uz dugi tijek bolesti dolazi do smanjenja broja neurona u korteksu. Glia proliferacija i hipomijelinacija bijele tvari u mozgu se jasno bilježe. Histokemijske inkluzije u neuronima su pozitivno obojene za fosfolipide, fosfogliceride, sulfatide i sfingolipide.
Bolest se manifestira u 4-6. Mjesecu života. Do tog datuma razvoj djece je prikladan uzrast. Prvi znakovi bolesti su nenormalna početna akustično-motorička reakcija, nistagmus poput klatna i gubitak sposobnosti sjedenja.
Anomalije početne akustičko-motorne reakcije manifestiraju se na sljedeći način: nakon izlaganja osjetilnom podražaju (obično akustično pljeskanje ruku, glasno kucanje, jaka svjetlost, dodir, itd.), Dijete ima naglo kratko produljenje ramena iu nekim slučajevima noge.
Od otprilike 4 mjeseca, dijete počinje pokazivati regresiju motoričkih funkcija, u kombinaciji, u pravilu, s brzim napredovanjem neuropsihičkog razvojnog kašnjenja. Izgubljen interes za igračke i okolne predmete, izgubio je emocionalni kontakt s roditeljima. Oštrina vida oštro se smanjuje, a potpuna sljepoća se obično razvija 8 mjeseci.
U kasnim stadijima bolesti javljaju se konvulzivni paroksizmi, koji imaju generalizirani toničko-klonički karakter i često izazivaju efekti buke.
U trećoj godini života razvija se duboka demencija, kaheksija i degradacija.
Laboratorijske i rendgenske studije
Kada biokemijske studije u leukocitima krvi i kulturi fibroblasta kože određuju smanjenje aktivnosti enzima heksosaminidaze A s normalnom ili povišenom aktivnošću heksosaminidaze B.
Rendgenski snimci kostiju lubanje otkrivaju njihovu nepodudarnost.
LIJEČENJE I PREVENCIJA
Potrebno medicinsko i genetsko savjetovanje. Prenatalna dijagnoza temelji se na određivanju aktivnosti enzima heksosaminidaze A i B u uzorcima biopsije korionskih vila, stanica amnionske tekućine i krvi pupčane vrpce fetusa.
Liječenje bolesti je simptomatsko.
Gm2-gangliozidoza tipa II
Gm2-gangliozidoza tipa II (Sandhoffova bolest) prvi put je opisana 1968. godine.
GENETSKI PODACI I PATOGENEZA
Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Patološki gen mapiran je na dugom kraku kromosoma 5, na lokusu Q13-5q13.
Bolest je uzrokovana defektom p-podjedinice heksosaminidaze, koja određuje nedostatak heksosaminidaza u oba A i B. Zbog toga se smanjuje aktivnost oba enzima, što dovodi do nakupljanja Gm2-gangliozida u središnjem živčanom sustavu.
U patološkim istraživanjima zabilježeno je značajno povećanje veličine mozga tijekom atrofije malog mozga i optičkih živaca te stanjivanje moždane kore. Svjetlosna mikroskopija moždanog tkiva otkriva veliki broj "balonskih" stanica, čije su jezgre potisnute natrag na periferiju stanica, a citoplazma se čini pjenastom. Značajke su znakovi difuzne demijelinizacije u bijeloj tvari velikih hemisfera, malog mozga i moždanog stabla.
Unutarstanične lipidne inkluzije s formiranjem pjenaste citoplazme određuju se u biopsijskim uzorcima jetre, bubrega, gušterače i limfnih čvorova.
Razlikuju se infantilni i juvenilni oblici bolesti.
Infantilna forma manifestira se u dobi od 4-6 mjeseci. Prvi znakovi bolesti identični su kliničkim simptomima Tay-Sachs-ove bolesti: abnormalna akustičko-motorička reakcija, nistagmus, mišićna hipotonija s kasnijom spastičnošću, odgođeni neuropsihološki razvoj i konvulzije. Može se promatrati hepatomegalija i kardiomiopatija.
Bolest karakterizira brzo progresivno tijek s mentalnom regresijom, smanjenje parametara masenog rasta.
Maloljetni oblik bolesti karakterizira blaži i sporo progresivni tijek u kojem pacijenti žive do odrasle dobi.
Kod biokemijskih ispitivanja leukocita u krvi, kultura fibroblasta kože i suza je određena smanjenjem aktivnosti lizosomalnih hidrolaza - heksosaminidaze A i B. U mokraći su otkriveni oligosaharidi koji sadrže N-acetil glukozamin.
LIJEČENJE I PREVENCIJA
Prikazivanje genetskog savjetovanja. Prenatalna dijagnoza temelji se na određivanju aktivnosti enzima heksoamina
nidaza A i B u uzorcima biopsije korionskih vilusa, stanica amnionske tekućine i krvi iz pupkovine.
Liječenje je simptomatsko.
Gm2-gangliozidoza tipa III
U početku se Gm2-gangliozidoza tipa III (Bernheimer Seitelberg bolest) razmatrala u strukturi kasnih infantilnih oblika amaurotske idiotizma.
GENETSKI PODACI I PATOGENEZA
Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Bolest je uzrokovana smanjenjem aktivnosti enzima heksosaminidaze A (iako je prisutna rezidualna aktivnost enzima).
Gm2-gangliozidoza tipa III manje se razlikuje od tipova I i II, akumulacije Gm2-gangliozida u strukturama središnjeg živčanog sustava.
Kada patološka istraživanja otkriju atrofične promjene uglavnom u vizualnim gomilama i vizualnim traktima. Otkrivanje neurona s pjenastom citoplazmom.
Bolest se počinje manifestirati krajem 1. ili početkom druge godine života djeteta:
• odgođeni psihomotorni razvoj;
• nedostatak koordinacije pokreta;
Kako bolest napreduje, pojavljuju se grčevi i grčevi.
Smrt bolesti obično se javlja u dobi od 5-10 godina.
Laboratorijske, funkcionalne i patološke studije
U kasnijim fazama bolesti u fundusu dijagnosticirana je atrofija diskova optičkog živca.
U leukocitima i kulturi kožnih fibroblasta nađeno je smanjenje aktivnosti enzima heksosaminidaze A sa očuvanjem preostale aktivnosti enzima.
Kod lateralnog CT i MRI mozga otkrivena je cerebralna i cerebelarna atrofija.
LIJEČENJE I PREVENCIJA
Liječenje je simptomatsko i identično drugim vrstama Gm2-gangliosidoze.
Prevencija bolesti - medicinsko genetsko savjetovanje za obitelji. Prenatalna dijagnostika temelji se na određivanju aktivnosti enzima heksosaminidaze u uzorcima korionske biopsije, stanicama amnionske tekućine i krvi pupčane vrpce fetusa.
Gm2-gangliozidoza tipa IV
Gm2-gangliozidoza tipa IV prvi put je opisana 1969. godine
GENETSKI PODACI I PATOGENEZA
Patologija se nasljeđuje autosomno recesivno. Gen Gm2gangliozidosis mapiran je na dugom kraku kromosoma 5, na lokusu Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Bolest je uzrokovana nedostatkom aktivatora proteina, što dovodi do smanjenja katabolizma i akumulacije Gm2-ganglioside. Aktivnost enzima heksosaminidaze A i B ostaje normalna. Predlaže se da neki slučajevi Gm2-gangliosidoze tipa IV mogu biti povezani sa strukturnim promjenama u heksosaminidazi A.
U patološkim istraživanjima javlja se atrofija stanja moždane kore i malog mozga. Kada svjetlosna mikroskopija otkrije edem neurona.
Vrijeme pojavljivanja bolesti i klinička slika identični su amavrotičkom idiotizmu Thea-Sachsa. Smrt se događa za 2-4 godine.
Laboratorijske i funkcionalne studije
Neuroradiološke studije (CT, MRI) su nespecifične i u kasnijim fazama omogućuju dijagnosticiranje atrofije korteksa.
Kada biokemijske studije u leukocitima i kulturi fibroblasta kože određuje nedostatak Gm2-aktivatorskog proteina.
Liječenje je simptomatsko i ne razlikuje se od liječenja drugih vrsta gangliosidoze.
Galaktosialidoza je oblik u skupini akumulacijskih bolesti koji je povezan s kombiniranim nedostatkom 2 enzima, p-galaktozidaze i neuroamnidaze, sekundarnog u odnosu na deficijentan lizosomski protein, zaštitni protein katepsin (RRSA-protein), koji stabilizira p-D-galaktozidazu i neuraminidazu. Gen bolesti se nalazi na kromosomu 20q13.1.
Gotovo 60% svih pacijenata s galaktosialidozom ima adolescentne i odrasle oblike, a muškarci prevladavaju.
Početne manifestacije mogu se promatrati iz ranog djetinjstva (tzv. Infantilni tip), međutim, bolest se odlikuje širokim rasponom manifestacija bolesti od 1 godine do 40 godina. Kada se promatraju manifestacije u odraslom razdoblju:
• zgušnjavanje crta lica (prema vrsti gargoilizma);
• smanjenje visine kralješaka (platispondilia);
• neurološki simptomi (mioklonusna epilepsija, generalizirani napadaji, cerebelarna ataksija, progresivna mentalna retardacija);
• gubitak sluha (nalazi se kod polovice bolesnika);
• smanjenje oštrine vida (u 70-80% slučajeva);
Promatrane karakteristične promjene fundusa:
• simptom "trešnjinog kamena";
• točka katarakte i sljepoća boja (rjeđe).
Kod 50% bolesnika utvrđena je difuzna angiokeratoma. U pravilu, visceromegalija je odsutna. Bolest ima autosomno recesivni način nasljeđivanja.
Bolest je prvi put opisao njemački pedijatar A. Niemann 1914. godine. L. Pick 1927. sažima rezultate kliničkih i patoloških promatranja nekoliko pacijenata i identificira karakteristične histološke kriterije karakteristične za ovu bolest.
GENETSKI PODACI I PATOGENEZA
Godine 1961. identificirane su 4 vrste Niemann-Pick-ove bolesti: klasični infantilni ili neurološki oblik (tip A); visceralni, bez neuroloških znakova (tip B); subakutni ili juvenilni oblik (tip C); i Nova škotska verzija (tip D). U uzorcima tkiva bolesnika s Niemann-Pick-ovim tipom bolesti A i B, aktivnost kiselih sfingomijelinaza se smanjuje.
Trenutno, skupina pod općim nazivom "NiemannPick disease" objedinjuje 4 vrste bolesti: A, B, C1 i C2, i iako su sve klinički slične, one su tri bitno različite bolesti s gledišta biokemijske i molekularne genetike. Opisani su oblici odraslih Niemann-Pick-ovih bolesti - tipovi E i F.
Razvoj varijanti A i B Niemann-Pick-ove bolesti povezan je s mutacijama u genu sfingomijelin fosfodiesteraze I (SMPD-I), koji kodira enzim, kiselinski sfingomijelinazu (ASM). Rezultat mutacija u genu SMPD-I je smanjenje njegove aktivnosti. U tom je slučaju poremećeno cijepanje sfingomijela u fosfoholin i ceramid, a nakupljanje se događa u stanicama svih organa i tkiva, uključujući mozak.
U tipu B sfingomijelin se akumulira uglavnom u unutarnjim organima i praktički se ne deponira u mozgu.
Gen SMPD-I mapiran je na kromosomu 11, na lokusu 11p15.4-p15.1. U bolesnika s tipom A Niemann-Pick-ove bolesti, aktivnost ASM je 5% ili manja od normalne, a kod bolesnika tipa B ostatna aktivnost ASM je veća.
Razvoj Niemann-Pick-ove bolesti tipa C predstavlja kršenje strukture transmembranskog proteina uključenog u prijenos egzogenog kolesterola, što je povezano s mutacijama u genu NPC1 (lokus 18q11-q12 kromosoma 18) što dovodi do mutacija u genu NPC2 (lokus 14q24 kromosoma)
soma 14) i dovodi do poremećaja strukture proteina koji veže kolesterol. Dakle, mutacije gena NPC1 ili NPC2 dovode do akumulacije neesterificiranog kolesterola u stanicama.
U 95% slučajeva uzrok je mutacija u genu NPC1, au ostatku mutacija gena NPC2.
Niemann-pick bolest ima autosomno recesivni način nasljeđivanja. Približna učestalost Niemann-Pick-ovih bolesti tipova A i B je oko 1: 100 000 i tip C-1: 150 000.
Bolest se javlja u djece različitih etničkih skupina, ali uglavnom (u 30-50% svih opisanih slučajeva) među aškenaskim Židovima. Učestalost tipa A kod židovske populacije je 1: 30.000.
Makroskopski bilježe povećanje veličine i gustoće jetre, slezene, limfnih čvorova. Rezana površina slezene izgleda žućkasto-ružičasta, a limfnih čvorova i jetre žuta. Karakteriziran je smanjenjem ukupne mase mozga, atrofijom bijele tvari velikih hemisfera, umjerenom ekspanzijom komora. U svjetlosnoj mikroskopiji, stanice s lipidnim inkluzijama otkrivene su u mnogim organima i tkivima. Čini se da je citoplazma stanica pjena zbog mnogih vakuola. Svjetlosna mikroskopija struktura središnjeg živčanog sustava omogućuje nam da smanjimo broj neurona, njihovu deformaciju zbog lipidnih inkluzija unutar lizosoma. U istraživanjima zahvaćenih organa i tkiva otkriva se nakupljanje sfingomijelina i neesterificiranog kolesterola. Osobito mnogo inkluzija u stanicama jetre i slezene.
Manifestacija bolesti tipa A javlja se uglavnom u ranoj dobi djeteta - od 4 do 6 mjeseci. Oni obraćaju pozornost na kompleks simptoma letargičnog djeteta, tjeskobu, poteškoće s hranjenjem, ponekad mučninu, povraćanje, proljev, nerazumno povećanje tjelesne temperature, respiratorne poremećaje. Karakterizira ga povećanje jetre i slezene, žutica, generalizirana limfadenopatija. Mogući su konvulzivni paroksizmi, češće u obliku mioklonusa, nistagmusa i smanjene oštrine vida. Postupno se javlja regresija stečenih vještina, smanjenje interesa za okolni svijet. U drugoj godini života djeteta, kaheksija i zaostajanje u rastu postaju vidljivi. U terminalnim stadijima bolesti, spastičnost, opisthotonus, bulbar
kršenja, odsutnost refleksa tetiva. Smrtonosni ishod javlja se, u pravilu, u trećoj godini života. Vrste A i B se razlikuju ranim početkom i napredovanjem oštećenja CNS-a u tipu A. Tip B ima novije i raznovrsnije početke s progresijom hepatosplenomegalije i mogućim razvojem ciroze. Kod nekih bolesnika dolazi do progresivnog oštećenja pluća zbog kratkog daha, hipoksemije i infiltrativnih promjena u plućima.
Laboratorijski i radiološki znakovi
Biokemijska studija otkriva povećanje jetrenih enzima, a ponekad i hiperlipidemije. U leukocitima krvi, kultura fibroblasta kože određena je smanjenjem aktivnosti enzima sfingomijelinaze.
Test krvi je karakteriziran umjerenom anemijom i trombocitopenijom. U leukocitima periferne krvi, uzorcima biopsije alveola i koštane srži navode se prisutnost "pjenastih" stanica (Niemann-Pick stanice).
Rendgenskim pregledom pluća u terminalnim stadijima bolesti često se dijagnosticira više žarišta infiltracije.
Kriteriji za dijagnosticiranje Niemann-Pick-ovih tipova bolesti A i B:
• manifestacija glavnih simptoma bolesti u prvoj godini života;
• regresija psihomotornog razvoja;
• grube značajke;
• anemija i trombocitopenija;
• smanjenje aktivnosti lizosomalnog enzima sfingomijelinaze u leukocitima periferne krvi.
Treba napomenuti da Niemann-Pick-ova bolest tipa B ima kasniju pojavu i ozbiljnost kliničkih znakova. Pacijenti s ovom vrstom bolesti imaju duži životni vijek i mogu se zadovoljiti u praksi liječnika opće prakse i drugih "odraslih" stručnjaka.
Učinkovito liječenje bolesti nije razvijeno. Terapija je simptomatska. Blago poboljšanje zabilježeno je tijekom transplantacije koštane srži. Pokušaji genske terapije provedeni samo u pokusima na životinjama. U posljednjih nekoliko godina, za liječenje Niemann-Pick tip C bolesti, koristi se miglustat - mala molekula iminosugara koja djeluje kao kompetitivni inhibitor enzima glukozilceramid sintetaze, koji smanjuje taloženje neurotoksičnih gangliozida Gm2 i Gm3, laktozilceramida i glukozilceramida. U Rusiji je droga registrirana 2010. godine pod nazivom “Veil” (miglustat). Dnevna doza za odrasle i djecu stariju od 12 godina je 200 mg 3 puta dnevno.
Profesionalno kompetentno medicinsko genetsko savjetovanje za obitelji.
Prenatalna dijagnostika temelji se na određivanju aktivnosti enzima sfingomijelinaze u uzorcima korionske biopsije, stanicama amnionske tekućine i krvi pupčane vrpce fetusa.
Ovu bolest prvi je put opisao 1882. godine P. Gaucher. Godine 1907. Gaucherova bolest uključena je u skupinu bolesti akumulacije.
Trenutno postoje 3 varijante Gaucherove bolesti s različitim kliničkim fenotipovima:
• Tip I - kronični oblik (bez patologije živčanog sustava);
• Tip II - akutni maligni infantilni oblik s neurološkim simptomima;
• Tip III - subakutni oblik maloljetnika s neurološkim simptomima.
Gaucherova bolest nalazi se u svim etničkim skupinama s učestalošću od 1:40 000-1: 60 000, ali je najveća incidencija bolesti (1: 450) karakteristična za aškenaske Židove.
GENETSKI PODACI I PATOGENEZA
Patologija se nasljeđuje autosomno recesivno.
Gen za Gaucherovu bolest mapiran je na dugom kraku kromosoma 1 u
Bolest je uzrokovana nedostatkom enzima glukocerebrozidaze (acid beta-glucosidase).
Trenutno je identificirano oko 200 mutiranih alela koji djelomično ili potpuno blokiraju katalitičku aktivnost glukocerebrozidaze i često smanjuju njegovu stabilnost i poluživot.
Kao posljedica nedovoljne funkcije ovog enzima u stanicama retikuloendotelnog sustava, nakuplja se glukozilceramid (ceramid koji sadrži glukozu). Pretpostavlja se da glukokeramid ima toksično djelovanje na stanice jetre, slezene i drugih unutarnjih organa, a također doprinosi uništavanju neurona, dok se akumulacija glukokeramida u neuronima ne događa.
Gaucherova bolest tip I obično se javlja u prvim godinama života, ali se može manifestirati kod starije djece i odraslih. Bolest se razlikuje od drugih vrsta oštećenja CNS-a. To je najčešći tip Gaucherove bolesti, koja se javlja među svim nacionalnostima, ali s prevladavajućom lezijom ljudi istočne Europe.
Pacijenti s tipom I bolesti imaju lošu kvalitetu života zbog stalnog umora, slabosti, lošeg zdravlja, smanjene tolerancije na vježbanje i kronične boli. Djeca imaju tendenciju da budu zakržljala, a kod adolescenata postoji zastoj u seksualnom razvoju. Poraz skeletnog sustava najznačajniji je simptom Gaucherove bolesti tipa I, a uključuje bol u kostima, osteopeniju, ekstravaskularnu nekrozu i patološke frakture. Međutim, ti su simptomi često zanemareni i nisu povezani s liječnicima s osnovnom bolešću.
Tipičan znak bolesti je hepatosplenomegalija, koja može dovesti do abnormalne funkcije jetre. Moguća oštećenja pluća s plućnom hipertenzijom.
Često se kod pacijenata s ovom vrstom bolesti javljaju ekhimoze i krvarenja.
Očekivano trajanje života bolesnika varira od 2 do 80 godina, tako da se terapeuti u svojoj praksi mogu dobro slagati s ovom vrstom Gaucherove bolesti.
Laboratorijski i funkcionalni podaci
U leukocitima krvi i kulturi kožnih fibroblasta određena je ekstremno niska aktivnost lizosomalnog enzima glukocerebrozidaze.
U kliničkom testu krvi, otkrivena je anemija i trombocitopenija.
Tijekom CT i MRI kostura, bolesnici s Gaucherovom bolešću pokazuju razaranje kostiju, lizu, sklerotične lezije, ekstravaskularnu nekrozu i premještanje trabeka kostiju zbog zamjene koštane srži u medularnim šupljinama s Gaucherovim stanicama.
Najčešći rendgenski znak za Gaucherovu bolest je deformacija nalik cijevi koju karakterizira neuspjeh rekonstrukcije kosti u distalnom dijelu bedrene kosti iu proksimalnoj tibijalnoj kosti.
• Tip I Gaucherove bolesti. Ovaj tip bolesti treba razlikovati od leukemije, limfoma, mijelodisplazije, reumatoidnog artritisa i Perthesove bolesti.
• II i III tipovi Gaucherove bolesti karakterizirani su ranom pojavom, neurološkim poremećajima i kratkim očekivanim trajanjem života (osobito bolesti tipa II), stoga je vjerojatnost ispunjavanja ovih vrsta bolesti u praksi terapeuta iznimno niska.
Gaucherova bolest postala je prva bolest koja je podložna nadomjesnoj terapiji enzima. Prvi tretman za liječenje, algluceraza, pojavio se u SAD-u 1991. godine. Godine 1994. službeno je odobren proizvod II generacije za nadomjesnu terapiju enzima za Gaucherovu bolest, imiglucerazu. Oba ova lijeka su humani analozi glukocerebrozidaze proizvedeni tehnologijom rekombinantne DNA. Trenutno, više od 2.000 pacijenata u svijetu stalno primaju nadomjesnu terapiju enzimom pomoću algluceraze (ceredase) ili imigluceraze (ceresime im) za injekcije. Modificirani oblici β-glukocerebrozidaze, ceredase im i ceresim created specifično su stvoreni za ciljanje makrofaga kako bi katalizirali proces hidrolize glukocerebrozida u glukozu i ceramid.
Klinički uspjeh dokumentiran je početnom dozom od 60 U / kg svaka 2 tjedna. Pokazalo se da takva doza
smanjuje razvoj organomegalije i često smanjuje veličinu unutarnjih organa, smanjuje hematološke komplikacije i poboljšava kvalitetu života bolesnika s tipom I Gaucherove bolesti.
U Rusiji je enzimska nadomjesna terapija za Gaucherovu bolest započela 1997. godine. Za to vrijeme, 12 pacijenata s tipom I Gaucher-ove bolesti primilo je preparate od Genzyme (ceresime). Doza lijeka bila je 30 U / kg tjelesne težine jednom. Cerezyme ctions injekcije dane su djeci jednom svaka 2 tjedna. Promatranje bolesnika pokazalo je da je unutar 6 mjeseci od početka enzimske terapije došlo do poboljšanja hematoloških i visceralnih parametara, a duži unos ceresima zaustavio je razvoj bolesti, smanjio ozbiljnost koštanih promjena i značajno poboljšao kvalitetu života pacijenata. Nedostatak enzimske nadomjesne terapije je izuzetno visoka cijena lijeka.
Medicinsko genetsko savjetovanje za obitelji. Prenatalna dijagnostika bolesti temelji se na određivanju aktivnosti enzima glukocerebrozidaze u uzorcima korionske biopsije, stanicama amnionske tekućine i krvi pupčane vrpce fetusa.
Fabrijska bolest (difuzni angiokeratom, Fabri Andersenova bolest) spada u skupinu bolesti akumulacije (tezaurizmoza). Patologija je prvi put opisana 1898. godine.
Incidencija bolesti je 1:40 000 muške populacije.
Tip nasljeđivanja bolesti je recesivan, povezan s X kromosomom. Gen za Fabryevu bolest (α-GAL) mapiran je na dugom kraku X kromosoma, na Xq22 lokusu. Konačna identifikacija spektra α-GAL gena još nije dovršena: identificirano je više od 160 mutacija gena, a niti jedan od njih nije među najčešćim.
Fabryjeva bolest povezana je s nedostatkom aktivnosti lizosomalnog enzima a-galaktozidaze (α-GAL), koji sudjeluje u katabolizmu glikosfingolipida, uglavnom globotriosilceramida.
(GL-3). Kao rezultat, GL-3 se ne katabolizira i akumulira u tijelu uglavnom u tkivima visceralnih organa i vaskularnog endotela bubrega, srca i središnjeg živčanog sustava, uzrokujući postupno formiranje kroničnog zatajenja bubrega, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, uzrokujući smrtni ishod u dobi od 40-50 godina. godine.
KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOSTIKA
Fabryjeva bolest su obično samo dječaci. Prvi znakovi bolesti obično se pojavljuju u dobi od 4-5 godina i karakteriziraju ih ponavljajući bolovi, uglavnom u području šaka i stopala. Pozornost je usmjerena na smanjeno znojenje djeteta (hipohidroza, anhidroza), porast tjelesne temperature, slabu toleranciju na toplinu i hladnoću. S godinama se povećava učestalost, intenzitet i trajanje bolnih napada; tolerancija na tjelesnu aktivnost naglo se smanjuje, što zauzvrat značajno narušava kvalitetu života.
Tijekom predpubertetskog i pubertetskog perioda javlja se patologija drugih organa i sustava: koža, gastrointestinalni trakt, kardiovaskularni, urinarni i središnji živčani sustav. Pojavljuju se angiokeratomi, koji su obično lokalizirani u donjoj polovici tijela (od pupčanika do koljena) i imaju različite veličine. Često se dijagnosticira zamagljivanje rožnice i leće. Gastrointestinalni poremećaji karakteriziraju mučnina, bol u trbuhu, proljev.
U dobi od 18-20 godina i više otkriveni su znakovi dilatirane ili hipertrofične kardiomiopatije, srčane aritmije, napadi angine. Bolesnici se žale na glavobolje i vrtoglavicu. Rođaci obraćaju pozornost na promjenu karakternih obilježja pacijenata i njihove osobne karakteristike (depresija, razdražljivost, netolerancija, itd.). Mogući su rani udarci. Simptomi kroničnog zatajenja bubrega često zahtijevaju hemodijalizu. Možda razvoj gubitka sluha.
U bolesnika s leukocitima periferne krvi određuje se smanjenje aktivnosti lizosomalnog enzima a-galaktozidaze (α-GAL).
Kriteriji za dijagnosticiranje Fabryjeve bolesti:
• U pravilu muški spol bolesnog djeteta;
• Vrijeme pojavljivanja bolesti - 4-5 godina;
• prisutnost angiokeratoma različitih veličina, uglavnom na donjoj polovici tijela;
• periodični bolni napadi i osjećaj pečenja u području ruku i nogu;
• povremeno povećanje tjelesne temperature;
• zamućenje rožnice i leće;
• smanjenje tolerancije na tjelovježbeni stres;
• nepodnošenje topline i hladnoće;
• patologija gastrointestinalnog trakta (mučnina, bol u trbuhu, proljev);
• poremećaji kardiovaskularnog sustava (proširena ili hipertrofična kardiomiopatija, srčane aritmije, angina);
• patologija središnjeg živčanog sustava (glavobolje, vrtoglavica, moždani udar, depresija);
• razvoj kroničnog zatajenja bubrega;
• ekstremno niske razine aktivnosti α-GAL lizosomskog enzima u leukocitima periferne krvi.
Većina probanda s Fabryjevom bolešću su pod nadzorom uskih stručnjaka (kardiologa, okulista, nefrologa, psihoneurologa itd.) S dijagnozom kroničnog zatajenja bubrega, angine, poremećaja srčanog ritma, katarakte.
U posljednje vrijeme sve se više pažnje posvećuje liječenju Fabryjeve bolesti koja se temelji na uvođenju rekombinantne humane a-galaktozidaze A.
Učinkovito genetsko savjetovanje za obitelji. Za ovu patologiju razvijene su metode prenatalne dijagnostike (određivanje α-GAL aktivnosti u uzorcima korionske biopsije i krvi iz pupkovine).
Poglavlje 88. GLYKOPROTEINOZY
Aspartilglukozaminurija je jedan od oblika nasljednih bolesti akumulacije.
ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
Razvoj bolesti povezan je s nedostatkom enzima, N-aspartilglukozaminidazom, što dovodi do nakupljanja asparagilglukozamina u lizosomima. Mutantni enzim gubi svoju aktivnost i dovodi do akumulacije u stanicama glukoze-sparagina, uglavnom asparagilglukozamina. Gen bolesti se nalazi na kromosomu 4q34-35, ima devet egzona i ukupnu dužinu od 13 kb. Bolest je češća u populaciji Finaca.
KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOSTIKA
Ona se manifestira u prvoj godini života s hernijama, čestim infekcijama, proljevom. Klinička slika bolesti se početi manifestirati jasno između 2-4 th godina života, karakterizira sporo progresivno mentalnom retardacijom, loše definiran značajke i gargoilizma višestruke dysostosis, progib kože područja, zaostaje rast, barem - hepatomegalija, katarakta, makrogloziju, promukli glas, akne, preosjetljivost kože na sunčevu svjetlost, hiper ekscitabilnost, nespretan hod, mišićnu hipotoniju, oštećenje srca i angiokeratoma. Kašnjenje u razvoju može doseći značajne vrijednosti - do pubertetskog perioda, biološka starost 5-6-godišnjeg djeteta može imati. U odrasloj dobi imaju izražen mentalni nedostatak. Promjene u vezivnom tkivu dovode do grubosti crta lica, zadebljanja kostiju lubanje i osteoporoze. U 5-6% bolesnika razvijaju se kronične upalne bolesti zglobova.
MRI mozga određuje zamućenje granica bijele i sive tvari i znakove demijelinizacije. Očekivano trajanje života varira od 26 do 53 godine. Uzroci smrti češće su povezani s upalom pluća i apscesima. Ima autosomno recesivni način nasljeđivanja.
Simptomatsko liječenje. U eksperimentalnim uvjetima dobiven je pozitivan učinak transplantacije koštane srži.
Schindlerova bolest je nasljedna akumulacijska bolest koja pripada klasi glikoproteinoze.
ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
Bolest je uzrokovana kršenjem katabolizma glikoproteina zbog nedostatka gena enzima a-N-acetilgalaktosaminidaze. U patogenezi bolesti postoji prekomjerna akumulacija sialiliranih i asialirovanih glikopeptida, kao i glikosfingolipida i oligosaharida s ostacima α-N0-acetilgalaktozamina u stanicama i tkivima. Gen bolesti se nalazi na kromosomu 22q13.1-13.2
Postoje tri vrste bolesti koje karakterizira manifestacija u djetinjstvu s odgođenim psihomotornim razvojem, psihomotorna regresija, nakon čega slijedi razvoj kortikalne sljepoće i gluhoće te drugi neurološki poremećaji.
Ima autosomno recesivni način nasljeđivanja.
Liječenje nije razvijeno i simptomatsko je.
Poglavlje 89. OSTALE BOLESTI AKUMULACIJE LIZOSOMA
Wolverova bolest povezana je s kiselim nedostatkom lipaze i nakupljanjem estera kolesterola i triglicerida u tjelesnim tkivima. Bolest ima autosomno recesivni način nasljeđivanja.
ETIOLOGIJA, PATOGENEZA, DIJAGNOSTIKA
Gen bolesti se nalazi na kromosomu 10q23.2-q23.3. Često se uočava samo 5% aktivnosti mutantnog enzima.
U većini slučajeva bolest se manifestira u prvim mjesecima života djeteta s ponovljenim napadima povraćanja, nadutosti trbuha, progresivne hepatosplenomegalije, steatorrhee i rjeđe vodene stolice. Povezane su progresivna anemija, trombocitopenija, akantocitoza, kalcifikacija i hiperplazija nadbubrežne žlijezde. Djeca u većini slučajeva umiru u ranom razdoblju djetinjstva, često prije prve godine života.
Akumulacija estera kolesterola je blaži oblik Wolmanove bolesti, razlikuje se u širokom rasponu manifestacija od 1 mjeseca do 23 godine hepatomegalije, koja obično napreduje i dovodi do razvoja fibroze jetre. Ponekad hepatomegalija može biti jedini simptom bolesti. Često se primjećuju hiper-beta-lipoproteinemija i prerana ateroskleroza, rjeđe - varikoze jednjaka, bolovi u trbuhu, žutica i eozinofilija. Rana ateroskleroza može biti ozbiljna. Dijagnoza je potvrđena pri određivanju niske aktivnosti kiselinske lipaze u kulturi fibroblasta, limfocitima i drugim tkivima.
Do danas ne postoji specifična terapija za ovu bolest. Međutim, supresija sinteze kolesterola i apolipoproteina B
upotrebom statina u kombinaciji s kolestiraminom i dijete s izuzetkom kolesterola daje pozitivan učinak.
Prenatalna dijagnostika bolesti temelji se na identifikaciji niske kiselinske aktivnosti lipaze u kulturi korionskih vila, kao i na genotipizaciji DNA korionskih vila.
ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
Pompeova bolest, ili bolest akumulacije glikogena tipa II, uzrokovana je nedostatkom kiselog enzima maltaze (ranije nazvanog kisela a-glikozidaza), koji spada u klasu lizosomalne kisele D-glukozidaze, u svim tkivima tijela.
U generaliziranim oblicima, akumulacija glikogena normalne strukture opažena je u srčanom mišiću (s razvojem kardiomiopatija), skeletnim mišićima i tkivima jetre.
Gen bolesti je lokaliziran na kromosomu 17q25, ima 20 egzona i velika duljina je oko 20 kb. Bolest ima autosomno recesivni način nasljeđivanja.
Za većinu slučajeva karakterizirana je miopatija. Uz rane manifestacije bolesti u djetinjstvu mogu iz razdoblja djetinjstva ići u odrasloj dobi, početak bolesti u odrasloj dobi.
Infantilni (rani manifestacijski) oblik je najteži oblik bolesti. U bolesnika s progresivnom slabošću, hepatomegalijom, povećanjem veličine srca (kardiomegalija). Često se promatraju kardiopulmonalni poremećaji povezani s slabošću respiratornih mišića i kardiopulmonalne insuficijencije. U nekim oblicima, slabost skeletnih mišića je znatno izraženija od slabosti srčanog mišića. Proksimalna miopatija je češća.
Maloljetne forme, ili “mišićna varijanta”, karakterizira kasnija manifestacija (u kasnom razdoblju djetinjstva ili mladosti) i blaži tijek s prevladavajućom lezijom skeletnih mišića. Hepatomegalija je rjeđa, a rjeđe makroglosija i kardiomegalija.
Oblici za odrasle karakterizira debi 20-50 godina starosti, polagano progresivna proksimalna miopatija, ili simptomi respiratornog zatajenja u odsutnosti kardiomegalije. Mišićne promjene mogu varirati u različitim mišićnim skupinama. U većine bolesnika utvrđene su povišene razine kreatin fosfokinaze u plazmi i aktivnosti jetrenih enzima u krvi, posebno u odraslih bolesnika.
Dijagnoza se potvrđuje određivanjem aktivnosti kiselog α-glikozidaze (smanjenje) u uzorcima mišićne biopsije, kulturi fibroblasta, te također u pročišćenim krvnim limfocitima.
Prenatalna dijagnostika temelji se na određivanju α-glikozidazne aktivnosti u amniocitnoj kulturi i korionskim resicama. DNA analiza potvrđuje dijagnozu.
Nema specifičnog liječenja, razvijaju se nadomjesni postupci enzima. Prvi eksperimenti (2. faza istraživanja) pokazali su učinkovitost rekombinantnih oblika a-glikozidaze, izoliranih iz mlijeka transgenih majmuna. Lijek myozyme - myozyme (α-glucosidase) korišten je u dozi od 20 mg / kg.
Simptomatsko liječenje također ima za cilj održavanje dišnih i srčanih funkcija. Upotrebljava se ugljikohidratna restrikcijska dijeta. Pompeova bolest se smatra kandidatom za gensku terapiju.
Neuronska ceroidna lipofuscinoza
On kombinira skupinu progresivnih neurodegenerativnih bolesti koje se razlikuju od drugih sličnih bolesti akumulacijom lipofuscina (starosnog pigmenta) u mozgu i drugim tkivima.
ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
Etiološki čimbenici bolesti su mutacije odgovarajućih gena - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, koje su temelj podjele neuronalne lipofuscinoze ceroida na 5 tipova.
Patogeneza bolesti uzrokovana je nedostatkom primarnog proteina.
Trenutno je uspostavljena lokalizacija gena za 4 vrste neuronalnog ceroidnog lipofuscinoze.
Bolest ima autosomno recesivni način nasljeđivanja.
KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOSTIKA
Najčešći osnovni znakovi prve tri vrste bolesti su konvulzije, poremećaj psihomotornog razvoja, sljepoća, rana smrt.
U smislu manifestacije, razlikuju se stope progresije, neurofiziološki i morfološki podaci, infantilni i kasni infantilni oblici koji su karakteristični za pedijatrijsku patologiju, kao i juvenilni (Battenova bolest) i odrasli klinički oblici bolesti, kao i prilično velik broj atipičnih oblika koji kombiniraju 10-20% bolesnika s neuronalna lipofuscinoza. Infantilna (bolest Santaavuori-Haltia) i kasni infantilni (ili bolest Jansky-Bilshovsky) oblici javljaju se u djece u dobi od 6 mjeseci do 4-4,5 godina.
Maloljetni i odrasli oblici karakterizirani su kliničkim polimorfizmom i širokim rasponom starosti početka bolesti - od 4 do 10 godina, sve većim smanjenjem vida, što dovodi do sljepoće, narušenih kognitivnih funkcija. Progresivna demencija postaje vidljiva nakon 4-7 godina. U dobi od 15-20 godina javljaju se napadaji, a rani početak napadaja obično korelira s teškim tijekom bolesti i njegovim ubrzanim napredovanjem. Poremećaji kretanja koji se javljaju u dobi od 15 do 18 godina su različiti: ekstrapiramidni (rigidnost, distonija), piramidalni poremećaji, ataksija, postepena regresija motoričkog razvoja. Nakon nekoliko godina pacijenti više ne hodaju. Mioklonije su rjeđe. Razvoj kardiomiopatija karakterističan je za juvenilne oblike patologije. Postoje određene vrste mutacija koje dovode do težeg tijeka bolesti. Oblik odrasle osobe (Koufsova bolest) karakterizira odsutnost oštećenja vida (počinje u dobi od 30 godina), međutim, pacijenti imaju facijalne diskinezije i mioklonične napadaje. Ponekad se manifestacija pokazuje kliničkom slikom psihoze. Smrt nastupa nakon 30-40 godina.
Atipične oblike karakterizira kasniji početak, može biti popraćen patologijom mrežnice, demencijom i konvulzijama.
MRI mozga je važna za dijagnozu, u kojoj se detektira cerebralna i cerebelarna atrofija, smanjenje gustoće
tvari u mozgu u talamusu i bazalnim ganglijima. Različite promjene obično se javljaju s trajanjem bolesti većom od 4 godine.