Primarna bilijarna ciroza

OMSK DRŽAVNA MEDICINSKA AKADEMIJA

PREDSJEDNIK: Bolnička terapija s tečajem endokrinologije

Glava. Odjel: prof. Dr. Sc. Sovalkin V.I.

Predavač: dr.sc. Smirnova L.M.

Opravdanost dijagnoze i liječenja pacijenta:

Goncharov Sergej Vladimirovič, 49 godina (23.11.1964.)

Primarna bolest: Primarna bilijarna ciroza, stadij razvijenog kliničkog tijeka.

Komplikacije glavne dijagnoze:. Metabolička kardiomiopatija. CHF 1. FC 1

Popratna patologija: Kronični kolecistitis, pogoršanje. Kronični pankreatitis. Gušterača tijela ciste. Kronični gastritis, pogoršanje. Kronični duodenitis, pogoršanje. Divertikularna bolest debelog crijeva: višestruko debelog crijeva. Kronični hemoroidi. Post-upalna fibroza gornjeg režnja desnog pluća. DN 0-1.

604 grupa, Fakultet opće medicine.

Diferencijalna dijagnoza i opravdanje dijagnoze

U kliničkoj slici bolesti ovog bolesnika mogu se razlikovati sljedeći sindromi:

- Sindrom kolestaze: svrbež kože umjerenog intenziteta, pojačan večer, koža je žutica; B / x test krvi od 21.02.2014. - AlAT 96 jedinica / l., ALP 547 jedinica / l.

- Sindrom bolova u trbuhu: bolovi u trbuhu, uglavnom u desnoj ilijačnoj regiji.

Glavni sindrom.

Olovo u ovom slučaju je sindrom kolestaze koji se javlja kod opstrukcije ekstrahepatičnih žučnih putova, primarnog skleroznog kolangitisa, kroničnog virusnog hepatitisa, autoimunog hepatitisa i primarne bilijarne ciroze. U tom smislu, pacijentova bolest Goncharova S. treba razlikovati:

Primarni sklerozirajući kolangitis i opstrukcija ekstrahepatičnih žučnih putova. Tijekom izvođenja endoskopske kolangiografije u 2005. nisu primljeni podaci za potvrdu dijagnoze.

Kronični virusni hepatitis. Mora se potvrditi laboratorij. Krvni testovi za HbsAg i aHCV od 21.02.2014: aHCV negativni. HbsAg - negativno.

Autoimuni hepatitis. Dijagnoza je potvrđena u laboratoriju. Rezultati istraživanja iz 2008. godine za biljege autoimunog hepatitisa su negativni.

Primarna bilijarna ciroza.

Kažu u korist primarne bilijarne ciroze podaci laboratorijskih i instrumentalnih studija: - B / x test krvi od 21.02.2014 - O. kolesterol - 7.06 mmol / l, AlAT 96 e / l., ALP 547 jedinica / l, GGT 263 jedinice / l. - 2008 pozitivan rezultat dobiven je testiranjem na M2 antigen

Nakon diferencijalne dijagnoze bolesti nadziranog bolesnika, Goncharova S.V. postaviti sljedeću kliničku dijagnozu:

Primarna bolest: Primarna bilijarna ciroza, stadij razvijenog kliničkog tijeka.

Komplikacije glavne dijagnoze:. Metabolička kardiomiopatija. CHF 1. FC 1

Opravdanost dijagnoze

DijagnozaPrimarna bilijarna ciroza„Potvrdi:

-pritužbe na: bolne bolove u desnom hipohondriju s ozračivanjem donjeg dijela leđa, pogoršanje nakon jela, svrab kože, umjereni intenzitet, pogoršana večernja, opća slabost, umor

-podaci laboratorijskih i instrumentalnih metoda istraživanja: -B / x test krvi od 21.02.2014. kolesterol - 7.06 mmol / l, AlAT 96 e / l., ALP 547 jedinica / l, GGT 263 jedinice / l. - 2008 pozitivan rezultat dobiven je testiranjem na M2 antigen

Mi liječimo jetru

Liječenje, simptomi, lijekovi

Povijest primarne bilijarne ciroze

,,,., (120), (37,2)., 10 2., 2-3.

2015. (120).,. (,) (). (10 2).,,.,, 2,5, 42, 63,; -,; III.,.

.. -., 18.,,,, 15. : - Ի., 8-, 30, 1, 28. 8 (, 2, 4).,,,. 20. 5, 2. 50.

..., 160, 60. = 23/2 ().,, 36.2...,,,,, 4. ().,,, -.

2. -, 14 x 8.2 * 7, 12.0; 6.62.

3. - (14 x 8.2 * 7) (13.4-7.02).

5, - (70,4 /), (89,1 /), (262 /).

6. () -,,, (462 /) (5.63 /),, (262 /).

Rp: Caps. Omeprosoli 0.02

Rp: Caps. Veroshperoni 0.1

Rp: Caps. Urodesi 0,25

Rp.: Dr. Pankriatini 25 ED

Rp: Sol. Sterofundini 500ml

Rp: Tab. Anaprilini 0.04

Rp: Sol. Furosimidi 100 ml

IU 22 X matrica. 0,1403

: 14,0 (N 15) 12,0 (N 12,5) 8,2 (N 10) 6,62 (N 5 - 6)

: 2,35 (N 3,0), 1,6 (N 2,0), 1,8 (N 3,5)

, 13,4 * 7,02 (N 12,0 * 5,5)

. 28,23 / (28,00 - 44,00)

76,60 / (65,00 - 85,00)

.. 32.40 [>] / (1.70 - 20.00)

SLA / LP IgG 4,60 / (0,00 - 20,00);

-2 87,80 [>] / (0,00 - 10,00);

LKM-1 IgG 5,70 / (0,00 - 20,00);

. / 3/3 - (4), 0,3. 12.,,

.. 36.7., 100,,,,,., 2-3.,, 130/80..., 17 /., 72./.,.,.,.,

.. 36.6., 130/80..., 18 /., 79./.,.,.,., 109.

MS: 87,7 / (0,0-31,0), 63,8 / (0,0-34,0), 255 / (5-39), 462 / (30-120). / 32,4 (1,7-20,0) / 13,7 (0,0-4,6), 6,91 / (0,0-5,3)

2. Caps. Omeprosoli 0.02

Kape. Veroshperoni 0.1 2 3 /.

4. Caps. Ursodesi 0.25 1 3 /.

5. Dr. Pankriatini 25 ED2 3 /.

6. Sol. Sterofundini 500 ml 1 /.

7. - Tabl. Anaprilini 0,04 2

8. Sol. Furosimidi 100ml 1 /

.. 36.7., 135/80..., 18 /., 74./.,.,.,., 92

:., III. : -2 87,8 / (0,0-10,00).

01.09.2015 11.09.2015 (-) -. : (, III.,), I. ) -,: (,,, (2015.,.,. () (.).,.... - 2.5, 42, 63,; -,: III.,.,.)). : (), - (), (), (), - (), (), ().,,,

4.: (. 0,4 1 + 1 + 0) (. 2 3) 2, 2.

6. 1 3 7 - 0.5 2 2 / 0.5 1 2 /,: 1 2 15 2 2/2.

8. - (.) 0.01 2 (55) (100/60).

9.: () 300 / + 40-80 /. 100-150 /, 40-80 2-3.

10. (-) 1. 200, 3,, 10.

Pročitajte više

Navigacija zapisa

Dodajte komentar Odustani od odgovora

Pronađite nas

adresa
123 Glavna ulica
New York, NY 10001

sati
Ponedjeljak - petak: 9: 00–17: 00
Subota i nedjelja: 11: 00–15: 00

O web-lokaciji

Možda postoji sjajno mjesto za predstavljanje, svoju web-lokaciju ili izražavanje zahvalnosti.

O članku

Za citat: Kaplan MM, Gershvin M.E. Primarna bilijarna ciroza // rak dojke. 2007. №23. P. 1747

Primarna bilijarna ciroza (PBC) je polagano progresivna autoimuna bolest jetre koja se javlja uglavnom kod žena. Najčešće bilijarna ciroza razvija se u dobi od 40 do 50 godina i vrlo rijetko u osoba mlađih od 25 godina. Histološko ispitivanje pokazuje upalne promjene u portalnim traktima i autoimuno razaranje intrahepatičkih žučnih putova. To dovodi do smanjenja protoka žuči i odgađanja otrovnih tvari u jetri, što uzrokuje smanjenje funkcije jetre, fibroze, ciroze i zatajenja jetre.
U primarnoj bilijarnoj cirozi pojavljuju se anti-mitohondrijska antitijela (u 90-95% bolesnika), često mnogo prije prvih kliničkih znakova bolesti. Neobjašnjivo svojstvo primarne bilijarne ciroze, kao i mnogih drugih autoimunih bolesti, jest da unatoč prisutnosti mitohondrija u svim stanicama tijela, patološki proces je ograničen na jetru. Mitohondrijski antigeni, antitijela na koja se stvaraju u primarnoj bilijarnoj cirozi, dobro su poznati [1].
Klinička slika
Primarna bilijarna ciroza trenutno se dijagnosticira u mnogo ranijim fazama nego prethodnih godina (50-60% bolesnika nema kliničke manifestacije u vrijeme postavljanja dijagnoze) [3,4]. Slabost i pruritus su najčešći rani problemi [5], prisutni u 21% odnosno 19% bolesnika [6,7]. Kod većine bolesnika manji se simptomi javljaju u razdoblju od 2-4 godine od početka bolesti, dok oko trećine pacijenata nema kliničke manifestacije dugi niz godina [4,6]. Slabost je uočena u 78% bolesnika i važan je uzrok invalidnosti [8,9]. Intenzitet slabosti ne ovisi o stupnju promjena u jetri i trenutno ne postoje učinkovite metode liječenja. Pojava svrbeža (u 20-70% slučajeva) [10], u pravilu, je ispred žutice po mjesecima ili godinama. Svrab može biti lokaliziran ili općenit. Obično je izraženije noću i često se povećava u dodiru s vunom i drugim tkivima, kao i toplinom. Uzroci svrbeža nisu poznati, ali endogeni opioidi mogu imati važnu ulogu u njegovom razvoju. Težina u desnoj hipohondriji prisutna je u oko 10% bolesnika [11].
Također, bolesnici s primarnom bilijarnom cirozom često doživljavaju hiperlipidemiju, hipotiroidizam, osteopeniju i autoimune bolesti, uključujući Sjogrenov sindrom i sklerodermu [12]. Portalna hipertenzija se obično razvija u kasnim stadijima bolesti, malapsorpcijom, nedostatkom vitamina topivih u mastima i steatorrhea samo u teškim oblicima. U rijetkim slučajevima, pacijenti dolaze s ascitesom, hepatičnom encefalopatijom ili krvarenjem iz dilatiranih vena jednjaka [13]. Učestalost karcinoma jetre je povećana u bolesnika s dugotrajnom primarnom bilijarnom cirozom [14]. Druge bolesti povezane s primarnom bilijarnom cirozom su intersticijska pneumonija, celijakija, sarkoidoza, renalna tubularna acidoza, hemolitička anemija i autoimuna trombocitopenija.
Opći pregled bolesnika bez simptoma, u pravilu, ne otkriva obilježja, međutim, kako bolest napreduje, može se pojaviti pigmentacija kože, nevus i grebanje. Xanthelasma je uočena u 5-10% bolesnika, a hepatomegalija kod 70%. Rana splenomegalija rijetko se primjećuje, ali se može razviti kako bolest napreduje. Žutica je također kasna manifestacija. U uznapredovalim stadijima mogu se pojaviti atrofija temporalnih i proksimalnih mišića udova, ascitesa i edema.
Za dijagnozu primarne bilijarne ciroze postoje tri kriterija: prisutnost antimitohondrijskih protutijela u krvnom serumu, povećanje razine enzima jetre (osobito alkalne fosfataze) više od 6 mjeseci i karakteristične histološke promjene u tkivu jetre. Za pretpostavljenu dijagnozu, dvije od tri navedene izmjene su nužne, za konačnu, sve tri. Neki stručnjaci vjeruju da izvođenje biopsije jetre nije potrebno. U isto vrijeme, ove biopsije omogućuju nam da odredimo fazu procesa, kao i pružimo priliku za procjenu učinkovitosti liječenja tijekom vremena. Anti-mitohondrijska protutijela nisu prisutna u 5-10% bolesnika, ali inače nemaju nikakvih razlika u odnosu na klasični oblik bolesti.
Morfološke manifestacije
Primarna bilijarna ciroza podijeljena je u četiri histološke faze. Valja napomenuti da čak i prema jednoj biopsiji, pacijent može imati znakove svih četiriju faza u isto vrijeme. Istodobno se dijagnoza postavlja na najtežoj od sadašnjih faza. Za primarnu bilijarnu cirozu karakteristična je asimetrična destrukcija žučnih putova u području portalnih trijada (Slika 1). U prvoj fazi upala je ograničena na područje portalne triade, u drugom se smanjuje broj normalnih žučnih putova, a upalni proces se proteže izvan portalne trijade u okolni parenhim. U trećem stadiju pojavljuju se fibrozni prelazi, koji spajaju portalne trijade, au četvrtoj fazi tipičnu histološku sliku ciroze s regeneracijskim mjestima.
Klinički tijek i prognoza
Trenutno su pacijenti značajno češće nego prije, u vrijeme postavljanja dijagnoze, nema kliničkih manifestacija [15]. Kao rezultat ranijeg početka liječenja, prognoza se poboljšava. Podaci o preživljavanju koji ukazuju na vrlo lošu prognozu dobiveni su u studijama provedenim prije nekoliko desetljeća kada nije bilo djelotvornog liječenja. Sada većina bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom dobiva tretman s ursodiolom [16, 17], a koriste se i drugi lijekovi [18–20]. Ne manje od 25-30% bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom ima visoku učinkovitost ursodiola [21], karakterizirano normalizacijom biokemijskih parametara i poboljšanjem morfološke slike jetre. Najmanje 20% bolesnika koji primaju ursodiol nemaju histološke znakove progresije bolesti u roku od 4 godine, au nekih čak 10 ili više godina [22]. U nedavnom istraživanju koje je uključivalo 262 bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom koji su primali ursodiol u prosjeku 8 godina, preživljavanje bolesnika s 1. i 2. stadijem bolesti nije se razlikovalo od onog u općoj populaciji [23].
Međutim, nisu svi bolesnici s primarnom bilijarnom cirozom otkriveni u ranim stadijima bolesti, pa se smanjuje učinkovitost liječenja [24]. Na primjer, u gore spomenutoj studiji, bolesnici s 3. i 4. stupnjem bolesti imali su značajno povišen (do 2.2) u odnosu na opći populacijski relativni rizik od smrti ili transplantacije jetre, unatoč liječenju ursodiolom [23]. U studiji koja je uključivala 770 pacijenata iz sjeverne Engleske koji su imali dijagnozu primarne bilijarne ciroze od 1987. do 1994. godine, prosječan životni vijek ili vrijeme do transplantacije jetre bilo je samo 9,3 godine [6], ne prelazeći iznos izračunat za bolesnika koji nisu primili liječenje [25]. Nije bilo razlike u očekivanom trajanju života između bolesnika s i bez kliničkih manifestacija bolesti u vrijeme postavljanja dijagnoze (to nije u skladu s rezultatima drugih studija u kojima su pacijenti bez simptoma imali značajno duže očekivano trajanje života) [3.28]. Čimbenici koji su smanjili preživljavanje bili su žutica, nepovratni gubitak žučnih putova, ciroza i prisutnost drugih autoimunih bolesti. U dvije studije, prosječno vrijeme do progresije bolesti iz stupnja 1 ili 2 do ciroze među pacijentima koji nisu primali lijekove kretali su se od četiri do šest godina [22, 29]. U bolesnika s cirozom, razina serumskog bilirubina dosegla je 5 mg / dl (35,5 µmol / L) u oko 5 godina. Niti prisutnost ni titar antimitohondrijskih protutijela nisu bili povezani s napredovanjem bolesti, preživljavanjem bolesnika i djelotvornošću liječenja [30].
etiologija
Epidemiološki i genetski čimbenici
Primarna bilijarna ciroza je najčešća u sjevernoj Europi. Njegova se učestalost značajno razlikuje u različitim regijama, u rasponu od 40 do 400 na milijun [31–33]. Primarna bilijarna ciroza je mnogo češća u najbližem srodniku nego u općoj populaciji. Raspoloživi podaci ukazuju na to da 1–6% pacijenata ima najmanje jednog člana obitelji koji boluje od ove bolesti (najčešće je ta veza prisutna u parovima majka-kći i sestra-sestra) [34]. Kod monozigotnih blizanaca, podudarnost u odnosu na primarnu bilijarnu cirozu iznosi 63% [35]. U isto vrijeme, za razliku od većine drugih autoimunih bolesti, primarna bilijarna ciroza nije povezana s alelima glavnog kompleksa histokompatibilnosti [36]. Osim toga, uz iznimku povećane učestalosti polimorfizma receptora za vitamin D, nisu otkriveni drugi genetski čimbenici povezani s povećanom učestalošću primarne bilijarne ciroze [37, 38]. Odnos žena prema muškarcima među pacijentima je 10: 1. Za razliku od skleroderme, primarna bilijarna ciroza nije povezana s poremećenim fetalnim razvojem [39], ali nedavni podaci ukazuju na to da je prevalencija žena među oboljelima rezultat povećane učestalosti monosomije X kromosoma u limfoidnim stanicama [40].
Čimbenici okoliša
Molekularna mimikrija je, kao što većina istraživača vjeruje, mogući mehanizam za razvoj autoimunog procesa u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom [41]. Bakterije, virusi i kemikalije mogu biti potencijalni uzročni čimbenici. Najveće zanimanje je ograničeno na bakterije, osobito na bakteriju Escherichia coli, zbog prisutnosti podataka o povećanoj učestalosti infekcija mokraćnog sustava u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom i stalnosti mitohondrijskih autoantigena. Protutijela humanom kompleksu piruvat dehidrogenaze reagiraju s analognim enzimskim kompleksom E. coli.
Proučavali smo gram-negativne bakterije Novosphingobium aromaticivorans [42]. Ta je bakterija privukla našu pozornost iz nekoliko razloga: ona je rasprostranjena u okolišu; ima četiri molekule lipoila koje su vrlo slične humanim lipoiliranim autoantigenima; može se otkriti uporabom lančane reakcije polimeraze u oko 20% ljudi; mogu metabolizirati estrogene u aktivni estradiol. U bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom, titri antitijela na lipoilne molekule N. aromaticivoransrans su oko 1000 puta viši od onih molekula lipoila E. coli; Takva se antitijela mogu otkriti i kod pacijenata bez simptoma i kod pacijenata u ranim stadijima bolesti. Uloga drugih bakterija, uključujući laktobacile i klamidiju, koje imaju neke strukturne sličnosti s autoantigenima, također se pretpostavlja, međutim, da su učestalost i titri antitijela za njih značajno niži nego u E. coli i N. aromaticivorans. Također je objavljeno da primarna bilijarna ciroza uzrokuje virus iz obitelji retrovirusa, sličan mišjem virusu koji uzrokuje tumore dojke [43], ali ti podaci nisu potvrđeni [44].
Drugi mogući uzrok je izloženost kemikalijama iz okoliša. Nedavno se pokazalo da kemikalije slične kompleksu piruvat dehidrogenaze vežu protutijela izolirana iz krvnog seruma bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom, a afinitet autoantitijela na ove tvari često je viši od afiniteta mitohondrijskih antigena [45]. Mnoge od tih tvari su halogenirani ugljikohidrati, široko rasprostranjeni u prirodi, kao i sadržani u pesticidima i deterdžentima. Jedna od tih supstanci, bromoheksanoatni ester, u kombinaciji s albuminom goveđeg krvi, uzrokuje pojavu visokih titara antimitohondrijskih protutijela, koja imaju kvantitativna i kvalitativna svojstva slična onima antimitohondrijskih protutijela ljudi. U isto vrijeme, nakon 18 mjeseci, oštećenje jetre kod životinja nije se razvilo [46, 47]. Trenutno nije utvrđeno je li takva kemijska imunizacija važna u razvoju primarne bilijarne ciroze.
Autoimunološki odgovor
Anti-mitohondrijska protutijela
Antigeni za antimitohondrijska antitijela su članovi obitelji kisikovih kompleksa za 2-okso kiseline, uključujući E2 jedinicu kompleksa piruvat dehidrogenaze, kompleks dehidrogenaze za 2-okso kiseline s razgranatim lancem, kompleks dehidrogenaze za ketoglutarat i kompleks dihidrolipamid dihidrogen dehidrogenaze; Postoje značajne sličnosti između ova četiri autoantigena, osim toga, svi oni sudjeluju u oksidativnoj fosforilaciji i sadrže lipoičnu kiselinu. U većini slučajeva, antitijela reagiraju s kompleksom E2 piruvat dehidrogenaze (MPC - E2). Svi se antigeni nalaze u unutarnjem mitohondrijskom matriksu i kataliziraju oksidacijsku dekarboksilaciju keto kiselina (slika 2). Enzimi iz skupine E2 imaju zajedničku strukturu. Periferni dio ovih enzima je odgovoran za vezivanje E1 i E3 komponenti jednih za druge, dok C - kraj na kojem se nalazi aktivni centar obavlja aktivnost aciltransferaze.
Općenito, MPC - E2 je velika višedimenzionalna struktura koja se sastoji od oko 60 elemenata međusobno povezanih. Njegova veličina prelazi veličinu ribosoma, a za metabolizam piruvata potrebna joj je lipoična kiselina. Primarna bilijarna ciroza je jedina bolest u kojoj su otkrivene T - i B - stanice koje reagiraju s MAC-E2. U nekoliko studija koje su koristile oligopeptide i rekombinantne proteine, pokazalo se da se glavni epitop s kojim se vežu anti-mitohondrijska antitijela nalazi u području lipoilnih skupina. Osim toga, kada se koriste rekombinantni autoantigeni u dijagnostičke svrhe, otkrivanje antimitohondrijskih antitijela omogućuje vam nedvosmisleno utvrđivanje dijagnoze primarne bilijarne ciroze ili barem ukazuje na to da osoba ima značajno povećan rizik od razvoja primarne bilijarne ciroze u sljedećih 5-10 godina. ]. Iako su antimitohondrijska antitijela dominantni oblik autoantitijela u primarnoj bilijarnoj cirozi, gotovo svi bolesnici imaju povišenu razinu imunoglobulina M.
Iako mehanizam uništenja bilijarnog trakta i dalje ostaje nejasan, specifičnost patoloških promjena u bilijarnom traktu, prisutnost infiltracije limfocita u predjelu portalnog trakta i prisutnost histokompatibilnosti II., Postoje brojni dokazi da se uništavanje žučnih putova uglavnom provodi autoreaktivnim T-limfocitima [49-51].
Antimitohondrijski T-limfociti
T-limfociti koji infiltriraju jetru u primarnoj bilijarnoj cirozi specifični su za MPC - E2 [49,50]. Štoviše, učestalost pojavljivanja prekursora autoreaktivnih CD4 + T-limfocita u jetri i regionalnim limfnim čvorovima je 100-150 puta veća nego u krvotoku [51]. Sadržaj CD8 + T - limfocita, prirodnih stanica ubojica i B - limfocita, koji reagiraju s MPC - E2, također je veći u jetri u usporedbi s krvlju. Detaljna studija MPC-E2 molekule pokazala je da su aminokiseline od 163 do 176 epitop za T-limfocite. Ovo mjesto nalazi se u području lipoilnih elemenata i na istom mjestu gdje su autoantitijela vezana za MPC-E2 molekulu. Autoreaktivni T-limfociti imaju receptore CD4, CD45RO, kao i receptore T-limfocita iz a / b grupe, i interagiraju s HLA-DR53. Detaljnije studije pokazale su da su aminokiseline E, D i K na pozicijama 170, 172 i 173, potrebne za autoimune T-limfocite da se vežu za molekule MPC-E2. Od posebnog interesa je aminokiselina K (lizin), koja veže lipoičnu kiselinu.
Lipoična kiselina ima disulfidnu vezu, koja se lako uništava, nalazi se na površini molekule. Autoreaktivni T-limfociti periferne krvi koji reagiraju s jednim epitopom otkriveni su samo u bolesnika s ranim stadijima bolesti, što pokazuje da se s porastom bolesti broj autoantigena povećava [51]. Korištenje tetramera glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase I pokazalo je da su CD8 + T-limfociti specifični za MAC-E2 10-15 puta češći u jetri u odnosu na krv. Temeljito proučavanje epitopa za HLA - A * 0201 pokazalo je vezanje na MPC - E2 aminokiseline od 165 do 174, tj. Na isto mjesto na koje se vežu autoantitijela i T - limfociti. Ovi podaci opet upućuju na lipoilne elemente i lipoičnu kiselinu kao najvažnija vezna mjesta.
Stanice žučnog kanala i apoptoza
Glavni paradoks povezan s primarnom bilijarnom cirozom je u tome što su mitohondrijski proteini prisutni u svim stanicama koje imaju jezgre, dok autoimuni proces utječe samo na epitel žučnih putova. S tim u vezi, važne su razlike u metabolizmu MPC-E2 tijekom apoptoze u stanicama žučnih kanala i kontrolnim stanicama. Tri najnovija otkrića vezana uz ove razlike posebno su važna za razumijevanje primarne bilijarne ciroze. Jedna od tih činjenica je da je stanje stanice, naime, da li je lizin - lipoilna regija E2 proteina izmijenjena glutationom tijekom apoptoze, određuje mogućnost pojave autoantitijela na MPC - E2 [52]. Sljedeća činjenica je da se u epitelnim stanicama metabolizam MPC-E2 razlikuje od metabolizma u drugim stanicama tijela - tijekom apoptoze glutation se ne veže za lizinsko-lipoilnu regiju. Konačno, specifične modifikacije unutarnje lizinsko-lipoilne regije MPC-E2 pod djelovanjem ksenobiotika dovele su do pojave imunološke reaktivnosti na serum bolesnika, što još jednom naglašava važnost stanja lizinsko-lipoilnog područja [47,52–54]. Ovi podaci pokazuju da stanice žučnih kanala nisu samo “žrtve” autoimunog procesa. Naprotiv, oni sami uzrokuju autoimuni proces kao rezultat karakteristika metabolizma MPC - E2. Također treba napomenuti da stanice žučnih kanala sintetiziraju poliimunoglobulinski receptor, koji može biti drugi mehanizam za razvoj autoimunog procesa.
Antinuklearna antitijela
Autoantitijela na antigene jezgre otkrivena su u oko 50% bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom, a često i kod pacijenata koji nemaju antimitohondrijska antitijela. Najčešće, antitijela formiraju prsten oko jezgre, kao i mnoga mjesta nastala autoantitijelima na GP210 i nukleoporin 62 u području nukleopora, kao i na nuklearni protein sp100. Taj raspored antitijela je izuzetno specifičan za ovu bolest [55].
Liječenje simptoma i komplikacija
svrabež
Tablica 1 prikazuje lijekove koji se koriste za liječenje pruritusa u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom [5,56,57].
osteoporoza
Osteoporoza se javlja kod trećine bolesnika [38,58]. Međutim, sada se rijetko nalaze teški oblici koji često dovode do prijeloma kostiju [59,60]. Trenutno nema liječenja koštanih lezija u primarnoj bilijarnoj cirozi, osim transplantacije jetre. Osteopenija se može pogoršati tijekom prvih šest mjeseci nakon transplantacije, međutim, mineralna gustoća kosti vraća se na početnu vrijednost nakon 12 mjeseci i dalje se poboljšava. Alendronat može povećati mineralnu gustoću kostiju, ali nema dokaza o njegovoj dugoročnoj učinkovitosti [61]. Estrogenska nadomjesna terapija može smanjiti ozbiljnost osteoporoze u žena u postmenopauzi [62].
hiperlipidemija
Lipidi u krvi mogu se značajno povećati u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom [63], ali rizik od smrti od aterociroze ne povećava se [63]. U većini slučajeva uporaba lijekova koji smanjuju kolesterol nije potrebna, međutim, prema našem iskustvu, statini i ezetimib su potpuno sigurni.
Portalna hipertenzija
Za razliku od pacijenata s drugim bolestima jetre, kod kojih se krvarenje iz dilatiranih vena jednjaka obično razvija u kasnim stadijima, u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom, ova se komplikacija često javlja u ranim stadijima, prije samog razvoja žutice ili ciroze [64]. U današnje vrijeme endoskopska ligacija i transjugularni intrahepatički portosistemski manevriranje sa stentiranjem zamijenili su distalni splenorenalni ranžir i provedeni su s neučinkovitošću potonjeg [65]. Pacijenti mogu živjeti mnogo godina nakon krvarenja bez transplantacije jetre [64,65].
Liječenje osnovne bolesti
Ursodeoksiholna kiselina
Ursodeoxycholic kiselina (ursodiol), koja je epimer chenodeoxycholic kiselina, je 2% ljudskih žučnih kiselina i ima choleretic aktivnost. Ursodiol u dozi od 12 do 15 mg po kg tjelesne težine jedini je lijek koji je odobrila Uprava za hranu i lijekove za liječenje primarne bilijarne ciroze (Tablica 2). Smanjuje razine bilirubina, alkalne fosfataze, alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, kolesterola i imunoglobulina M u krvnom serumu [26,66]. Prema radu, u kojem su kombinirani rezultati tri kontrolirane studije, koji obuhvaća ukupno 548 bolesnika [26], ursodiol je značajno smanjio vjerojatnost transplantacije ili smrti jetre u roku od četiri godine [27]. Ursodiol je siguran i ima malu količinu nuspojava. Kod nekih bolesnika zabilježeni su porast tjelesne težine, gubitak kose te u rijetkim slučajevima proljev i nadutost. Ursodiol je i dalje učinkovit u liječenju 10 godina [67]. Usporava progresiju fibroze jetre u ranoj primarnoj bilijarnoj cirozi [16,29] i razvoju varikoziteta jednjaka (68), ali je u kasnijim fazama bolesti neučinkovita.
Ursodiol usporava stopu progresije bolesti u većine bolesnika i vrlo je učinkovit u 25-30% bolesnika [21]. Očekivano trajanje života bolesnika liječenih ursodiolom bilo je slično onome u sličnoj dobnoj skupini zdravih ljudi kada je promatrana 20 godina [71]. Međutim, bolest je često napredovala, što je zahtijevalo postavljanje dodatnih lijekova.
Kolhicin i metotreksat
Ovi lijekovi se dugo koriste u liječenju primarne bilijarne ciroze, iako njihova uloga nije potpuno jasna. Kolhicin smanjuje serumsku alkalnu fosfatazu, serum alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze prema nekoliko dvostruko slijepih prospektivnih studija [72-74], ali je manje učinkovit od ursodiola [73]. Kolhicin smanjuje intenzitet pruritusa, prema dvije studije, i poboljšava histološku sliku jetre, prema trećoj [73-75], ali u isto vrijeme kolhicin nije bio učinkovit u drugom radu [76]. Nedavna meta-analiza pokazala je da kolhicin smanjuje učestalost teških komplikacija, ciroze i povećava vrijeme do transplantacije jetre [77].
U malim dozama koje se primjenjuju u liječenju primarne bilijarne ciroze (0,25 mg po kilogramu tjedno oralno), metotreksat može imati imunomodulatorni, a ne antimetabolički učinak [78]. Prema nekim istraživanjima, metotreksat poboljšava biokemijske parametre i histološku sliku jetre kada se kombinira s ursodiolom u bolesnika s njegovom neučinkovitošću. Primjena metotreksata dovela je do perzistentne remisije u nekih bolesnika s prekirrotičnom primarnom bilijarnom cirozom [19, 20]. U isto vrijeme, u drugim studijama, primjena metotreksata kao monoterapije, kao iu kombinaciji s ursodiolom, nije bila učinkovita [79–81]. Štoviše, prema 10-godišnjoj studiji objavljenoj 2004. godine, stopa preživljavanja pacijenata koji su primali metotreksat i ursodiol bila je ista kao i kod onih koji su primali kolhicin i ursodiol [75] i bila je u skladu s prognozom na temelju Mayo modela [25]. U trećini bolesnika nakon 10 godina liječenja, broj simptoma primarne bilijarne ciroze bio je mali. Niti jedan od pacijenata koji su bili na pre-cirotičnom stadiju prije početka liječenja nije razvio cirozu [75]. Metotreksat može uzrokovati intersticijsku pneumoniju, sličnu onoj u bolesnika s reumatoidnim artritisom.
Ostali lijekovi
Budesonid poboljšava biokemijske parametre i smanjuje ozbiljnost morfoloških promjena kada se koristi u kombinaciji s ursodiolom, ali može pogoršati osteopeniju [82-84]. Prednizolon je neučinkovit i povećava učestalost osteoporoze [85]. Silymarin, aktivna komponenta morskog čička, neučinkovit je [86]. Besafibrat (derivat fibrata koji se koristi u liječenju hiperkolesterolemije) poboljšava biokemijske pokazatelje [87], a tamoksifen smanjuje razinu alkalne fosfataze kod dvije žene koje su ga uzele nakon kirurškog liječenja raka dojke [88]. Sulindak je poboljšao biokemijske parametre u kombinaciji s ursodiolom [89]. Ostali lijekovi koji su, prema istraživanjima, ili nedjelotvorni ili toksični, uključuju klorambucil [90], penicilamin [91], azatioprin [92], ciklosporin [93], malotilat [94], talidomid [95] i mofetilmikofenolat. [96].
Transplantacija jetre
Transplantacija jetre značajno produljuje život bolesnika s bilijarnom cirozom i jedino je učinkovito liječenje bolesnika s zatajenjem jetre [97]. Preživljavanje je 92, odnosno 85% u godini i pet godina. Većina bolesnika ne pokazuje znakove oštećenja jetre nakon operacije, ali antimitohondrijska protutijela ostaju. Primarna bilijarna ciroza ponovno se javlja unutar 3 godine u 15% bolesnika, a unutar 10 godina u 30% [98].
Rasprava o liječenju
Optimalno liječenje primarne bilijarne ciroze još nije utvrđeno. Pristup za svakog pacijenta mora biti individualan. Liječenje započinje s ursodiolom. Kolhicin se dodaje ako je djelotvornost liječenja ursodiolom tijekom godine nedovoljna. Ako kombinacija ursodiola i kolhicina također nije dovoljno učinkovita u liječenju godinu dana, dodajte metotreksat. Liječenje se smatra djelotvornim u nestanku svrbeža, smanjujući razinu alkalne fosfataze na vrijednosti koje prelaze normu za ne više od 50%, kao i za poboljšanje histološkog uzorka prema biopsiji jetre. Metotreksat se prekida ako nema učinka tijekom godine. Najvjerojatniji pozitivni učinak primjene kolhicina i metotreksata u bolesnika s povećanjem razine alkalne fosfataze za pet ili više puta u usporedbi s normom i intenzivnom portalnom i periportalnom upalom.
Pravci budućeg istraživanja
Nedostatak životinjskog modela primarne bilijarne ciroze je prepreka za proučavanje ove bolesti. Istraživanja na ljudima bila su usmjerena na objašnjavanje činjenice da antitijela na široko rasprostranjene mitohondrijske antigene utječu samo na epitel bilijarnog trakta. Istraživanja su pokazala da post-translacijska modifikacija MPC-E2 dovodi do smanjene percepcije ovog proteina od strane imunološkog sustava. Moguće je, na primjer, da je kršenje metabolizma lizin-lipoat u tim mitohondrijskim antigenima najvažniji mehanizam koji vodi razvoju autoimune reakcije. Također je vjerojatno da ova reakcija dalje uključuje epitel bilijarnog trakta zbog jedinstvenih biokemijskih svojstava žučnih putova, uključujući prisutnost poliimunoglobulinskog receptora na epitelnim stanicama i karakteristike njihove apoptoze.

Sažetak izradio V.V. Iremashvili na temelju članaka Kaplana M.M., Gershwina M.E. Primarna bilijarna ciroza, New England Journal of Medicine 2005;
Ne. 353: str. 1261-1273.

književnost
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. Identifikacija i specifičnost cDNA koja kodira 70 kd mitohondrijski antigen prepoznata u bilijarnoj cirozi. J Immunol 1987; 138: 3525-31.
Kaplan MM. Primarna bilijarna ciroza. N Engl J Med 1996; 335: 1570-80.
3. Pares A, Rodes J. Prirodna povijest primarne bilijarne ciroze. Clin Liver Dis 2003; 7: 779-94.
4. Princ MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asimptomatska primarna bilijarna ciroza: klinička slika, prognoza i progresija simptoma u velikoj populacijskoj kohorti. Gut 2004; 53: 865-70. [Erratum, Gut 2004; 53: 1216.]
5. Bergasa NV. Pruritus i umor u primarnoj bilijarnoj cirozi. Clin Liver Dis 2003; 7: 879-900.
6. Princ M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Preživljavanje i napredovanje simptoma kod velikih bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom: praćenje do 28 godina. Gastroenterology 2002; 123: 1044-51.
7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Umor kod kronične kolestaze. Gut 2004; 53: 475-7.
8. Forton DM, Patel N, Prince M, et al. Povezanost omjera prijenosa magnetizacije globusa i razine tlaka. Gut 2004; 53: 587-92.
9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Hepatology 2004; 40: 489-94.
Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Prirodna povijest svrbeža u primarnoj bilijarnoj cirozi. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 297-302.
11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. Biliarna ciroza povezana s primarnom bilijarnom cirozom. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1840-3.
12. Watt FE, James OF, Jones DE. Uzorci autoimunosti u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom i njihovih obitelji: populacijska kohortna studija. QJM 2004; 97: 397-406.
13. Nakanuma Y. Jesu li ezofagogastrični varikozi primarne bilijarne ciroze? J Gastroenterol 2003; 38: 1110-2.
14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Učestalost raka u primarnoj bilijarnoj cirozi: Mayo iskustvo. Hepatology 1999; 29: 1396-8.
15. Princ MI, James OF. Epidemiologija primarne bilijarne ciroze. Clin Liver Dis 2003; 7: 795-819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinirana analiza liječenja ursodeoksiholne kiseline u primarnoj bilijarnoj cirozi. J Hepatol 2003; 39: 12–6.
17. Poupon R. Pokusi u primarnoj bilijarnoj cirozi: potreba za pravim lijekovima u pravo vrijeme. Hepatology 2004; 39: 900-2.
Lee YM, Kaplan MM. Učinkovitost kolhicina u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom slabo reagira na ursodiol i metotreksat. Am J Gastroenterol 2003; 98: 205-8.
Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Održana biokemijska i bilijarna ciroza kao odgovor na liječenje. Ann Intern Med 1997; 126: 682-8.
20. Bonis PAL, Kaplan M. Metotreksat poboljšao je biokemijske testove u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom koji nepotpuno reagiraju na ursodiol. Gastroenterology 1999; 117: 395-9.
21. Leuschner M, Dietrich CF, Vi T, et al. Karakterizacija bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom koji reagiraju na dugotrajno liječenje ursodeoksiholnom kiselinom. Gut 2000; 46: 121-6.
22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Vremenski tijek histološke progresije u primarnoj bilijarnoj cirozi. Hepatology 1996; 23: 52-6.
23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R - E, Poupon R. Žučne ciroze. Gastroenterology 2005; 128: 297-303.
24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histopatološka studija bilijarne ciroze i liječenje ursodeoksiholne kiseline na histološkoj progresiji. Hepatology 1999; 29: 1007-12.
25. Therneau TM, Grambsch PM. Modeliranje podataka o preživljavanju: proširenje Cox modela. New York: Springer, 2000: 261-87.
26. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, et al. Kanadsko multicentrično dvostruko slijepo randomizirano kontrolirano ispitivanje ursodeoksiholne kiseline u primarnoj bilijarnoj cirozi. Hepatology 1994; 19: 1149-56.
27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinirana analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja ursodeoksiholne kiseline u primarnoj bilijarnoj cirozi. Gastroenterology 1997; 113: 884-90.
28. Springer J, Cauch - Dudek K, O'Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asimptomatska primarna bilijarna ciroza: proučavanje prirodne povijesti i prognoze. Am J Gastroenterol 1999; 94: 47-53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonn i AM, Poupon RE, Poupon R. Bilijarna ciroza. Hepatology 2000; 32: 1196-9.
30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD, et al. Kvantitativno mjerenje autoantitijela na rekombinantne mitohondrijske antigene u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom: Hepatology 1997; 25: 6-11.
31. Parikh - Patel A, zlatni EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Čimbenici rizika za primarnu bilijarnu cirozu u skupini bolesnika iz Sjedinjenih Država. Hepatology 2001; 33: 16-21.
32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. Istraživačka studija slučaja - kontrolna populacija primarne bilijarne ciroze. Hepatology 2000; 31: 1055-60.
33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiologija primarne bilijarne ciroze u Viktoriji, Australija: visoka prevalencija u migracijskoj populaciji. Gastroenterology 2004; 127: 470-5.
34. Bittencour PL, Farias AQ, Abrantes - Lemos CP, i sur. Bolesnici s primarnom bilijarnom cirozom. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873-8.
35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N, et al. Primarna bilijarna ciroza kod monozigotnih i dizigotnih blizanaca: genetika, epigenetika i okoliš. Gastroenterology 2004; 127: 485-92.
36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Osobni polimorfizmi HLA u talijanskih bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom. J Hepatol 2003; 38: 401-6.
37. Jones DE, Donaldson PT. Genetski čimbenici u patogenezi primarne bilijarne ciroze. Clin Liver Dis 2003; 7: 841-64.
38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA, i sur. Genotipovi receptora vitamina D - bilijarne ciroze. Gastroenterology 2000; 118: 145-51.
39. Tanaka A, Lindor K, Gish R, et al. Samo mikročimerizam fetusa ne doprinosi indukciji primarne bilijarne ciroze. Hepatology 1999; 30: 833-8.
40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM, i sur. Učestalost monosomije X u žena s primarnom bilijarnom cirozom. Lancet 2004; 363: 533-5.
41. Selmi C, Gershwin EM. Bakterije i ljudska autoimunost: slučaj primarne bilijarne ciroze. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 406-10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Bolesnici s primarnom bilijarnom cirozom reagiraju protiv sveprisutne bakterije koja metabolizira ksenobiotike. Hepatology 2003; 38: 1250-7.
43. XuL, Shen Z, Guo L, et al. Da li infekcija bilivirusom bilijarne ciroze? Proc Natl Acad Sci U 2003; 100: 8454-9.
44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, i sur. Nedostatak luminoznog ili retrovirusnog miša kod primarne bilijarne ciroze. Gastroenterology 2004; 127: 493-501.
45. Long SA, Quan C, Van de Water J, et al. Imunoreaktivnost organske komponente E2 piruvat dehidrogenaze: povezivanje ksenobiotika s primarnom bilijarnom cirozom. J Immunol 2001; 167: 2956-63.
46. Leung PS, Quan C, Park O, et al. Imunizacija konjugatom serumskog albumina 6-bromoheksana goveđeg seruma inducira antimitohondrijska antitijela. J Immunol 2003; 170: 5326-32.
47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K, i sur. Autoreaktivnost na lipoat i konjugirana bilijarna ciroza. Gastroenterology 2003; 125: 1705–13.
48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR, i sur. Primarna bilijarna ciroza: orkestrirani imunološki odgovor protiv epitelnih stanica. Immunol Rev 2000; 174: 210-225.
49. Kita H, Matsumura S, He X-S, et al. Specifični autoreaktivni citotoksični T limfociti u primarnoj bilijarnoj cirozi. J Clin Invest 2002; 109: 1231-40.
50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Analiza prirodnih stanica ubojica stanica u primarnoj bilijarnoj cirozi pomoću ljudskog CD1d tetramera. Gastroenterology 2002; 123: 1031-43.
51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A, i sur. Identifikacija motiva epitopa stanica kod mitohondrijskih autoantigena u primarnoj bilijarnoj cirozi. J Clin Invest 1998; 102: 1831-40.
52. Odin JA, Huebert RC, Casciola - Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl - 2 - ovisna oksidacija piruvat dehidrogenaze - E2, primarni bilijarni ciroza autoantigena, tijekom apoptoze. J Clin Invest 2001; 108: 223-32.
53. Amano K, Leung PS, Xu Q, i sur. Biliarna ciroza je reverzibilna ksenobiotik ––––––––––––––––––––––––––– J Immunol 2004; 172: 6444-52.
54. Matsumura S, Kita H, He XS, i sur. Sveobuhvatno mapiranje HLA - A0201 - ograničenih epitopa CD8 T - stanica na PDC - E2 u primarnoj bilijarnoj cirozi. T Hepatology 2002; 36: 1125-34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Antinuklearna antitijela specifična za primarnu bilijarnu cirozu. Autoimmun Rev 2003; 2: 211-7.
56. Ghent CN, Carruthers SG. Liječenje pruritusa u primarnoj bilijarnoj cirozi s rifampinom: rezultati dvostruko slijepog, križnog, randomiziranog ispitivanja. Gastroenterology 1988; 94: 488-93.
57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Uloga plazmafereze u primarnoj bilijarnoj cirozi. Gut 1985; 26: 291-4.
58. Levy C, Lindor KD. Liječenje osteoporoze, nedostatak vitamina topivih vitamina i hiperlipidemija kod primarne bilijarne ciroze. Clin Liver Dis 2003; 7: 901-10.
59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Longitudinalni gubitak kosti kod žena u postmenopauzi s primarnom bilijarnom cirozom i dobro očuvanom funkcijom jetre. J Med Med 2002; 252: 537-41.
60. Boulton - Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Biliarna ciroza: nema povećanja u usporedbi s općom populacijskom kontrolom. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 551-7.
61. Guanabens N, Pares A, Ros I, et al. Važno je da pacijenti s primarnom bilijarnom cirozom dobiju učinkovitiju terapiju. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2268-74.
62. Menon KV, Angulo P, GM GM, Lindor KD. Biliarna ciroza. Am J Gastroenterol 2003; 98: 889-92.
63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, i sur. Hiperlipidemično stanje i kardiovaskularni rizik bilijarne ciroze. Gut 2002; 51: 265-9.
64. Thornton JR, Triger DR. Varicealno krvarenje povezano je s teškom kolestazom u primarnoj bilijarnoj cirozi. Q J Med 1989; 71: 467-71.
65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Utjecaj distalnog splanorenalnog šanta na bolesnike s primarnom bilijarnom cirozom. Hepatology 1994; 20: 1482-6.
66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, i sur. Rezultati dvostruko slijepog kontroliranog multicentričnog ispitivanja. J Hepatol 2000; 32: 561-6.
67. Poupon RE, Bonn i AM, Chretien Y, Poupon R. Desetogodišnje preživljavanje u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom liječenih ursodeoksiholnom kiselinom. Hepatology 1999; 29: 1668-71.
68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoksiholna kiselina odgađa nastanak varikoziteta jednjaka u primarnoj bilijarnoj cirozi. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1137-40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomizirana kontrolirana ispitivanja ursodeoksiholične - kisele terapije za primarnu bilijarnu cirozu: metaanaliza. Lancet 1999; 354: 1053-60.
70. Gluud C, Christensen E. Ursodeoksiholna kiselina za primarnu bilijarnu cirozu. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD000551.
71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. Utjecaj ursodeoksihla (UDCA) i ciroze pečenja. Hepatology 2003; 34: 519A. sažetak.
72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, i sur. Prospektivno ispitivanje kolhicina za primarnu bilijarnu cirozu. N Engl J Med 1986; 315: 1448-54.
73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, et al. Placebo kontrolirano ispitivanje primarne terapije bilijarne ciroze kolhicinom i ursodeoksiholnom kiselinom. Gastroenterology 1995; 108: 1470-8.
Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. Bikarroza. Gastroenterology 1999; 117: 1173-80.
75. Kaplan MM, Cheng S, Cijena LL, Bonis PA. Randomizirano kontrolirano ispitivanje kolhicina plus ursodiola u odnosu na metotreksat plus ursodiol u primarnoj bilijarnoj cirozi: rezultati desetogodišnjeg. Hepatology 2004; 39: 915-23.
76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, et al. Multicentrično randomizirano placebo kontrolirano ispitivanje ursodeoksiholne kiseline bilijarne ciroze. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1645-52.
77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Kolhicin za primarnu bilijarnu cirozu: meta - analiza prospektivnih kontroliranih ispitivanja. Gastroenterology 2004; 126: A671– A672. sažetak.
78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. Protuupalni mehanizam metotreksata koji se povećava oslobađanjem adenozina na upalnim mjestima smanjuje akumulaciju leukocita in vivo modelom upale. J Clin Invest 1993; 92: 2675-82.
79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH i sur. Niske doze metotreksata je neučinkovit u primarne bilijarne ciroze: dugoročnim rezultatima suđenja placebo-kontrolirana. Gastroenterology 1999; 117: 400-7.
80. Gonzalez - Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. Kombinacija ursodeoksiholne kiseline i metotreksata za primarnu bilijarnu cirozu nije bolja od same ursodeoksiholne kiseline. J Hepatol 1997; 27: 143-9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. Primarna bilijarna ciroza (PBC) ursodiol (UDCA) plus metotreksat (MTX) ili placebo studija (PUMPS) - multicentrično randomizirano ispitivanje. Hepatology 2003; 38: 210A. sažetak.
82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Oralni budesonid i ursodeoksiholna kiselina za liječenje primarne bilijarne ciroze: rezultati prospektivnog dvostruko slijepog ispitivanja. Gastroenterology 1999; 117: 918-25.
83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A-L, et al. Budesonid u kombinaciji s UDCA poboljšava histologiju jetre u bilijarnoj cirozi: trogodišnje randomizirano ispitivanje. Hepatology 2005; 41: 747-52.
84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Oralni budezonid u bolesnika s bilijarnom cirozom s suboptimalnim odgovorom na ursodeoksiholnu kiselinu. Hepatology 2000; 31: 318-23.
85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. Kontrolirano ispitivanje prednizolona u primarnoj bilijarnoj cirozi: trogodišnji rezultati. J Hepatol 1992; 15: 336-44.
86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silymarin u liječenju bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom s suboptimalnim odgovorom na ursodeoksiholnu kiselinu. Hepatology 2000; 32: 897-900.
87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M., Kombinirana terapija bilijarne ciroze: preliminarna studija. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326-7.
88. Reddy A, princ M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoxiphen: novo liječenje bilijarne ciroze? Liver Int 2004; 24: 194-7.
89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. Pilot studija. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1369-76.
90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF, i sur. Randomizirano ispitivanje klorambucila za primarnu bilijarnu cirozu. Gastroenterology 1986; 91: 1327-34.
91. James OF. D - penicilamin za primarnu bilijarnu cirozu. Gut 1985; 26: 109-13.
92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Konačni učinak međunarodnog suđenja. Gastroenterology 1985; 89: 1084-91.
93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, et al. Ciklosporin A liječenje primarne bilijarne ciroze: rezultati dugotrajnog placebo kontroliranog ispitivanja. Gastroenterology 1993; 104: 519-26.
94. randomizirani dvostruko slijepi kontrolirani test kojim se procjenjuje malotilat u primarnoj bilijarnoj cirozi. J Hepatol 1993; 17: 227-35.
95. McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Talidomid azil za primarnu bilijarnu cirozu: dvostruko slijepa placebo kontrolirana pilot studija. J Hepatol 1994; 21: 496-9.
96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Mikrofenolatna bilijarna ciroza u bolesnika s nepotpunim odgovorom na ursodeoksiholnu kiselinu. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 168-71.
97. MacQuillan GC, Neuberger J. Transplantacija jetre za primarnu bilijarnu cirozu. Clin Liver Dis 2003; 7: 941-56.
98. Neuberger J. Transplantacija jetre za primarnu bilijarnu cirozu: indikacije i rizik od recidiva. J Hepatol 2003; 39: 142-8.

Uvod Sposobnost antisekretnih lijekova za smanjenje kliničkih manifestacija i od njih.